Türkiye Klinikleri Oftalmoloji Dergisi

.: DERLEME
Glokom Tedavisinde Yeni İlaçlar
New Drugs in the Treatment of Glaucoma
İclal YÜCELa, Diğdem BEĞENDİa
aGöz Hastalıkları AD, Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Antalya, TÜRKİYE
Turkiye Klinikleri J Ophthalmol. 2019;28(3):189-97
doi: 10.5336/ophthal.2019-65668
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Glokom, hem hastalar hem de doktorlar için tedavisi zor olan kronik, multifaktöriyel, nörodejeneratif bir hastalıktır. Günümüzde glokom tedavi modalitelerinin göz içi basıncını düşürmede her olguda yeterlilik sağlayamaması ve yan etkileri nedeni ile sıklıkla tedaviye uyum güçlüğü yaşanması, glokom patogenezindeki farklı etki mekanizmalarına ve uygulama yollarına yönelime yol açmıştır. Çıkış direncini azaltmak için doğrudan trabeküler ağ örgüsü (TM)/Schlemm kanalı/geleneksel çıkış yolunu hedef alan birkaç yeni topikal damla bileşiği geliştirilmiştir. Bunlar arasında Rho kinaz inhibitörleri, nitrik oksit veren bileşikler, adenozin reseptör agonistleri ve yeni prostaglandin analogları bulunur. Uzun süreli göz içi basıncını düşürücü ilaç dağıtım sistemi sunan alternatif tedaviler geliştirilmeye devam etmektedir. Bunlar gen terapisi ve kök hücre stratejileri ile birlikte kendi kendine uygulama yükünü kolaylaştırabilen veya birkaç yıl boyunca ortadan kaldırabilen topikal uygulamaları içerir. Gen tedavisinde; hücre içi fonksiyonları modifiye etmek için vektörler aracılığı ile gen taşınması ile defektif genin düzeltilmesi ve hücre içi var olan fonksiyonları değiştirmek amaçlanmaktadır. Ek olarak, terapötiklerin aylar boyunca kontrollü, sabit durumlu bir şekilde verilmesini amaçlayan çeşitli yeni formülasyonlar ve cihazlar da geliştirilmektedir. Ayrıca glokom tarafından uyarılan nörodejeneratif olayları engelleme potansiyeline sahip olan çeşitli moleküller tespit edilmiştir. Bunlar arasında memantin, koenzim Q ve sitikolin öne çıkanlardır. Glokomun patofizyolojisinde bilinmeyenler aydınlatıldıkça gelecekte bu multifaktöriyel hastalığın tedavisinde daha etkili moleküller, daha kolay ilaç uygulama yöntemleri ve daha kişisel tedavi stratejileri yer alacaktır.

Anahtar Kelimeler: Glokom; Rho ilişkili kinazlar; genetik tedavi; nörokoruma
ABSTRACT
 Glaucoma is a chronic, multifactorial, neurodegenerative disease that can be challenging to treat for both patients and physicians. A lack of deficient in reducing intraocular pressure and the difficulty in adapting to treatment due to side effects in every each case therefore current glaucoma treatment modalities have led to different mechanism of effects and administration routes in glaucoma pathogenesis. Several new topical drop compounds directly targeting the trabecular meshwork (TM)/Schlemm canal/conventional outflow pathway to reduce outflow resistance has been developed. These include Rho kinase inhibitors, nitric oxide donating compounds, adenosine receptor agonists and new prostaglandin analogues. Alternative therapies that offer longterm intraocular pressure lowering drug delivery system are moving forward in development. These include gene therapy and stem cell strategies, which could ease or eliminate the burden of topical drop self-administration for several years. In gene therapy, it is intended to modify the intracellular functions of the defective gene by gene transport via vectors to modify the intracellular functions. Additionally, a variety of novel formulations and devices are in development that aim for controlled, steady state delivery of therapeutics over periods of months. Besides this, several molecules have been identified which have the potential to inhibit neurodegenerative events induced by glaucoma. Memantine, coenzyme Q and citicolin are among the prominent ones. As the unknowns in the pathophysiology of glaucoma are elucidated, in the future, the treatment of this multifactorial disease will include more effective molecules, easier drug delivery methods and more personal treatment strategies.

Keywords: Glaucoma; Rho-associated kinases; genetic therapy; neuroprotection
REFERANSLAR:
  1. Kaufman PL, Mohr ME, Riccomini SP, Rasmussen CA. Glaucoma drugs in the pipeline. Asia Pac J Ophthalmol (Phila). 2018;7(5):345- 51.
  2. Fautsch MP, Johnson DH. Aqueous humor outflow: what do we know? Where will it lead us? Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47(10): 4181-7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  3. Clark AF, Brotchie D, Read AT, Hellberg P, English-Wright S, Pang IH, et al. Dexamethasone alters F-actin architecture and promotes cross-linked actin network formation in human trabecular meshwork tissue. Cell Motil Cytoskeleton. 2005;60(2):83-95. [Crossref]  [PubMed] 
  4. Filla MS, Schwinn MK, Sheibani N, Kaufman PL, Peters DM. Regulation of cross-linked actin network (CLAN) formation in human trabecular meshwork (HTM) cells by convergence of distinct β1 and β3 integrin pathways. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009;50(12):5723- 31. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  5. Prendes MA, Harris A, Wirostko BM, Gerber AL, Siesky B. The role of transforming growth factor β in glaucoma and the therapeutic implications. Br J Ophthalmol. 2013;97(6):680- 6. [Crossref]  [PubMed] 
  6. Shepard AR, Millar JC, Pang IH, Jacobson N, Wang WH, Clark AF. Adenoviral gene transfer of active human transforming growth factor-{beta}2 elevates intraocular pressure and reduces outflow facility in rodent eyes. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(4):2067-76. [Crossref]  [PubMed] 
  7. Kaufman PL, Rasmussen CA. Advances in glaucoma treatment and management: outflow drugs. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(5):2495-500. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  8. Bhattacharya SK, Gabelt BT, Ruiz J, Picciani R, Kaufman PL. Cochlin expression in anterior segment organ culture models after TGFβ2 treatment. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009;50(2):551-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  9. Mao W, Wordinger RJ, Clark AF. Focus on molecules: SFRP1. Exp Eye Res. 2010;91(5): 552-3. [Crossref]  [PubMed] 
  10. Stamer WD, Braakman ST, Zhou EH, Ethier CR, Fredberg JJ, Overby DR, et al. Biomechanics of Schlemm's canal endothelium and intraocular pressure reduction. Prog Retin Eye Res. 2015;44:86-98. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  11. Overby DR, Zhou EH, Vargas-Pinto R, Pedrigi RM, Fuchshofer R, Braakman ST, et al. Altered mechanobiology of Schlemm's canal endothelial cells in glaucoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(38):13876-81. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  12. Allingham RR, de Kater AW, Ethier CR, Anderson PJ, Hertzmark E, Epstein DL. The relationship between pore density and outflow facility in human eyes. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1992;33(5):1661-9.
  13. Johnson M, Chan D, Read AT, Christensen C, Sit A, Ethier CR. The pore density in the inner wall endothelium of Schlemm's canal of glaucomatous eyes. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002;43(9):2950-5.
  14. Vargas-Pinto R, Gong H, Vahabikashi A, Johnson M. The effect of the endothelial cell cortex on atomic force microscopy measurements. Biophys J. 2013;105(2):300-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  15. Ethier CR, Read AT, Chan DW. Effects of latrunculin- B on outflow facility and trabecular meshwork structure in human eyes. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47(5):1991-8. [Crossref]  [PubMed] 
  16. Overby D, Stamer D, Johnson M. The changing paradigm of outflow resistance generation: towards synergistics models of the JCT and inner wall endothelium. Exp Eye Res. 2009;88(4):656-70. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  17. Dismuke WM, Mbadugha CC, Ellis DZ. NOinduced regulation of human trabecular meshwork cell volume and aqueous humor outflow facility involve the BKCa ion channel. Am J Physiol Cell Physiol. 2008;294(6):C1378-86. [Crossref]  [PubMed] 
  18. Wiederholt M, Sturm A, Lepple-Wienhues A. Relaxation of trabecular meshwork and ciliary muscle by release of nitric oxide. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1994;35(5):2515-20.
  19. Ellis DZ, Sharif NA, Dismuke WM. Endogenous regulation of human Schlemm's canal cell volume by nitric oxide signaling. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(11):5817-24. [Crossref]  [PubMed] 
  20. Borghi V, Bastia E, Guzzetta M, Chiroli V, Toris CB, Batugo MR, et al. A novel nitric oxide releasing prostaglandin analog, NCX 125, reduces intraocular pressure in rabbit, dog, and primate models of glaucoma. J Ocul Pharmacol Ther. 2010;26(2):125-32. [Crossref]  [PubMed] 
  21. Nathanson JA. Nitrovasodilators as a new class of ocular hypotensive agents. J Pharmacol Exp Ther. 1992;260(3):956-65.
  22. Stamer WD, Lei Y, Boussommier-Calleja A, Overby DR, Ethier CR. eNOS, a pressure-dependent regulator of intraocular pressure. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52(13): 9438-44. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  23. Novack GD. RHO-kinase inhibitors for the treatment of glaucoma. Drugs Future. 2013;38 (2):107-13. [Crossref] 
  24. Inoue T, Tanihara H. Rho-associated kinase inhibitors: a novel glaucoma therapy. Prog Retin Eye Res. 2013:37:1-12. [Crossref]  [PubMed] 
  25. Kiel JW, Kopczynski CC. Effect of AR-13324 on episcleral venous pressure in Dutch belted rabbits. J Ocul Pharmacol Ther. 2015;31(3): 146-51. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  26. Levy B, Ramirez N, Novack GD, Kopczynski C. Ocular hypotensive safety and systemic absorption of AR-13324 ophthalmic solution in normal volunteers. Am J Opthalmol. 2015; 159(5):980-5. [Crossref]  [PubMed] 
  27. Tanihara H, Inatani M, Honjo M, Tokushige H, Azuma J, Araie M. Intraocular pressure-lowering effects and safety of topical administration of a selective ROCK inhibitor, SNJ-1656, in healthy volunteers. Arch Ophthalmol. 2008:126(3):309-15. [Crossref]  [PubMed] 
  28. Tanihara H, Inoue T, Yamamoto T, Kuwayama Y, Abe H, Araie M; K-115 Clinical Study Group. Phase 2 randomized clinical study of a Rho kinase inhibitor, K-115, in primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. Am J Ophthalmol. 2013;156(4):731-6. [Crossref]  [PubMed] 
  29. Tanihara H, Inoue T, Yamamoto T, Kuwayama Y, Abe H, Suganami H, et al; K- 115 Clinical Study Group. Additive intraocular pressurelowering effects of the Rho kinase inhibitor ripasudil (K-115) combined with timolol or latanoprost: A Report of 2 randomized clinical trials. JAMA Ophthalmol. 2015:133(7): 755-61. [Crossref]  [PubMed] 
  30. Aerie Pharmaceuticals initiates fourth phase 3 clinical trial of Rhopressa (NASDAQ: AERI). UW-Madison Libraries Web site. September 24, 2015. https://investors.aeriepharma.com/static-files/3e839af1-b0d0-4fa5-99fa-836e86334787
  31. Aerie Pharmaceuticals reports positive topline efficacy results of Rocket 4 phase 3 trial of RhopressaTM (Netarsudil Ophthalmic Solution) 0.02% (NASDAQ: AERI). Aerie Pharmaceuticals Web site. October 27, 2016. https://investors.aeriepharma.com/static-files/ee7b0ab6-5239-4a5a-86f3-df0630434032
  32. Aerie Pharmaceuticals reports positive Roclatan (netarsudil/latanoprost ophthalmic solution) 0.02%/0.005% phase 3 topline efficacy results. Aerie Pharmaceuticals Web site. May 24, 2017. https://www.marketwatch.com/press-release/aerie-pharmaceuticals-reports-positive-roclatantm-netarsudillatanoprost-ophthalmic-solution-0020005-phase-3-topline-efficacy-results-2017-05-24
  33. Cavet ME, Vittitow JL, Impagnatiello F, Ongini E, Bastia E. Nitric oxide (NO): an emerging target for the treatment of glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(8):5005-15. [Crossref]  [PubMed] 
  34. Impagnatiello F, Toris CB, Batugo M, Prasanna G, Borghi V, Bastia E, Ongini E,et al. Intraocular Pressure-Lowering Activity of NCX 470, a Novel Nitric Oxide-Donating Bimatoprost in Preclinical Models. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(11):6558-64. [Crossref]  [PubMed] 
  35. Weinreb RN, Ong T, Scassellati Sforzolini B, Vittitow JL, Singh K, Kaufman PL; VOYAGER study group. A randomised, controlled comparison of latanoprostene bunod and latanoprost 0.005% in the treatment of ocular hypertension and open angle glaucoma: the VOYAGER study. Br J Ophthalmol. 2015;99 (6):738-45. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  36. Medeiros FA, Martin KR, Peace J, Scassellati Sforzolini B, Vittitow JL, Weinreb RN. Comparison of latanoprostene bunod 0.024% and timolol maleate 0.5% in open-angle glaucoma or ocular hypertension: the LUNAR study. Am J Opthalmol. 2016;168:250-9. [Crossref]  [PubMed] 
  37. Antipolis S. Nicox provides clinical and regulatory update for NCX 470 for IOP lowering. January 24, 2017. https://www.globenewswire.com/news-release/2017/01/24/910198/0/en/Nicox-provides-clinical-and-regulatory-update-for-NCX-470-for-IOP-lowering.html
  38. Agarwal R, Agarwal P. Newer targets for modulation of intraocular pressure: focus on adenosine receptor signaling pathways. Expert Opin Ther Targets. 2014;18(5):527-39. [Crossref]  [PubMed] 
  39. Zhong Y, Yang Z, Huang WC, Luo X. Adenosine, adenosine receptors and glaucoma: an updated overview. Biochim Biophys Acta. 2013;1830(4):2882-90. [Crossref]  [PubMed] 
  40. Myers JS, Sall KN, DuBiner H, Slomowitz N, McVicar W, Rich CC, et al. A dose-escalation study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics, and efficacy of 2 and 4 weeks oftwice-daily ocular trabodenoson in adults with ocular hypertension or primary openangle glaucoma. J Ocular Pharmacol Ther. 2016;32(8):555-62. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  41. Prowse C. Inotek announces top-line results for MATrX-1, first phase 3 trial of trabodenosen for glaucoma. Intotek Pharma Web site. January 3, 2017 https://www.businesswire.com/news/home/20170103005518/en/Inotek-Announces-Top-line-Results-MATrX-1-Phase-3
  42. Harris A, Ward CL, Rowe-Rendleman CL, Ouchi T, Wood A, Fujii A, et al. Ocular hypotensive effectof ONO-9054, an EP3/FP receptor agonist: results of a randomized, placebo-controlled, dose escalation study. J Glaucoma. 2016;25(10):e826-33. [Crossref]  [PubMed] 
  43. Woodward DF, Nilsson SF, Toris CB, Kharlamb AB, Nieves AL, Krauss AH. Prostanoid EP4 receptor stimulation produces ocular hypotension by a mechanism that does notappear to involve uveoscleral outflow. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009;50(7):3320-8. [Crossref]  [PubMed] 
  44. Ihekoromadu N, Lu F, Iwamura R, Yoneda K, Kawabata-Odani N, Kamal Shams N. Safety and efficacy of DE-117, a selective EP2 agonist in a phase 2a study. Invest Opthalmol Vis Sci. 2015;56:5708.
  45. A phase IIb safety and efficacy study of DE- 126 ophthalmic solution in primary open-angle glaucoma or ocular hypertension-Angel Study. US National Library of Medicine Web site. July 13, 2017. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03216902
  46. Rocha-Sousa A, Rodrigues-Araújo J, Gouveia P, Barbosa-Breda J, Azevedo-Pinto S, Pereira-Silva P, et al. New therapeutic targets for intraocular pressure lowering. ISRN Ophthalmol. 2013;2013:261386. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  47. Bettin P, Di Matteo F. Glaucoma: present challenges and future trends. Ophthalmic Res. 2013;50(4):197-208. [Crossref]  [PubMed] 
  48. Yüksel N, Cinik R. [Future perspectives of glaucoma medical treatment] Glokom- Katarakt. Özel sayı 2016;11(1):149-54.
  49. Brandt JD, Sall K, DuBiner H, Benza R, Alster Y, Walker G, et al; Collaborators. Six-month intraocular pressure reduction with a topical bimatoprost ocular insert: results of a phase II randomized controlled study. Ophthalmology. 2016;123(8):1685-94. [Crossref]  [PubMed] 
  50. Positive phase I/II interim data of bimatoprost sustained-release implant for IOP therapy in glaucoma. Allergan Web site. November 16, 2015. https://news.abbvie.com/index.cfm
  51. Safety and efficacy of ENV515 travoprost extended release (XR) in patients with bilateral ocular hypertension or primary open angle glaucoma. US National Library of Medicine Web site. February 26, 2015. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02371746
  52. Glaukos will begin phase II clinical trial for iDose travoprost intraocular implant in glaucoma patients. Glaukos Web site. January 7, 2016 http://investors.glaukos.com/investors/press-releases/press-release-details/2016/Glaukos-Will-Begin-Phase-II-Clinical-Trial-for-iDose-Travoprost-Intraocular-Implant-in-Glaucoma-Patients/default.aspx
  53. U.S. National Institutes of Health Clinical Trials. A study of the L-PPDS with adjunctive Xalatan® Eye drops in subjects with OH or OAG. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01037036
  54. Perera SA, Ting DS, Nongpiur ME, Chew PT, Aquino MC, Sng CC, et al. Feasibility study of sustainedrelease travoprost punctum plug for intraocular pressure reduction in an Asian population. Clin Ophthalmol. 2016;10:757-64. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  55. Product development. Amorphex Therapeutics LLC Web site. April 2, 2016. https://www.amorphexusa.com/
  56. Weinreb RN, Liebmann JM, Cioffi GA, Goldberg I, Brandt JD, Johnson CA, et al. Oral memantine for the treatment of glaucoma: design and results of 2 randomized, placebo-controlled, phase 3 studies. Ophthalmology. 2018;125(12):1874-85. [Crossref]  [PubMed] 
  57. Parisi V, Centofanti M, Gandolfi S, Marangoni D, Rossetti L,Tanga L, et al. Effects of coenzyme Q10 in conjunction with vitamin E on retinal-evoked and cortical-evoked responses in patients with open-angle glaucoma. J Glaucoma. 2014;23(6):391-404. [Crossref]  [PubMed] 
  58. Parisi V, Centofanti M, Ziccardi L, Tanga L, Michelessi M, Roberti G, et al. Treatment with citicoline eye drops enhances retinal function and neural conduction along the visual pathways in open angle glaucoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2015;253(8):1327-40. [Crossref]  [PubMed] 
  59. Gerometta R, Kumar S, Shah S, Alvarez L, Candia O, Danias J. Reduction of steroid-induced intraocular pressure elevation in sheep by tissue plasminogen activator. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013;54(13):7903-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  60. He S, Park YH, Yorio T, Krishnamoorthy RR. Endothelin-mediated changes in gene expression in isolated purified rat retinal ganglion cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(10): 6144-61. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  61. Stankowska DL, Minton AZ, Rutledge MA, Mueller BH 2nd, Phatak NR, He S, et al. Neuroprotective effects of transcription factor Brn3b in an ocular hypertension rat model of glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(2):893-907. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  62. Martínez T, González MV, Roehl I, Wright N, Pa-eda C, Jiménez AI. In vitro and in vivo efficacy of SYL040012, a novel siRNA compound for treatment of glaucoma. Mol Ther. 2014;22(1):81-91. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  63. Gonzalez V, Moreno-Montanes J, Oll M. Results of Phase IIB SYLTAG clinical trial with bamosiran in patients with glaucoma. Poster session presented at: Annual Meeting of The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO); 2016 May 1-5; Seattle, WA.
  64. Moreno-Monta-és J, Sádaba B, Ruz V, Gómez-Guiu A, Zarranz J, González MV, et al. Phase I clinical trial of SYL040012, a small interfering RNA targeting beta-adrenergic receptor 2, for lowering intraocular pressure. Mol Ther. 2014;22(1):226-32. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  65. Schehlein EM, Novack G, Robin AL. New pharmacotherapy for the treatment of glaucoma. Expert Opin Pharmacother. 2017;18(18):1939-46. [Crossref]  [PubMed] 
  66. Johnson TV, Bull ND, Hunt DP, Marina N, Tomarev SI, Martin KR. Neuroprotective effects of intravitreal mesenchymal stem cell transplantation in experimental glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(4):2051-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  67. Emre E, Yüksel N, Duruksu G, Pirhan D, Subaşi C, Erman G, et al. Neuroprotective effects of intravitreally transplanted adipose tissue and bone marrow-derived mesenchymal stem cells in an experimental ocular hypertension model. Cytotherapy. 2015;17(5):543- 59. [Crossref]  [PubMed] 
  68. Du Y, Yun H, Yang E, Schuman JS. Stem cells from trabecular meshwork home to TM tissue in vivo. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013:54(2):1450-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014