Farmasötik Ürünler ve Ham Maddelerde N-Nitrozaminlerin Oluşum Mekanizması ve Toksisitesi: Sistematik Derleme
Formation Mechanism and Toxicity of N-Nitrosamines in Pharmaceutical Products and Raw Materials: Systematic Review
J Lit Pharm Sci. 2023;12(2):171-82
doi: 10.5336/pharmsci.2022-94271
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
Geçtiğimiz yıllarda beşerî ilaçlardaki N-nitrozamin safsızlıklarının tespiti küresel düzenleyici kurumların odak noktası hâline gelmiştir. Bunun başlıca nedeni, N-nitrozaminlerin güçlü mutajenik kanserojenler olarak bilinen bir bileşik sınıfı olmasıdır. Düzenleyici kurumlar bu safsızlıkların hastalar üzerindeki etkileri ve olası risklerin tespit edilmesi üzerine bir seri önlem almıştır. Alınan önlemler çoğu ilaç ürününün piyasadan geri çağrılmasıyla sonuçlanmıştır. İlaç ürünlerinde kanserojen safsızlıkların varlığı ürün geri çağırmanın en endişe verici nedenleri arasında yer almaktadır. İlk olarak 2018 yılında bir aktif farmasötik bileşen üreticisinden alınan valsartanda N-nitrozodimetilamin safsızlığının tespitiyle düzenleyici kurumlar ilaçlarda N-nitrozaminlerin varlığından haberdar olmuşlardır. Yapılan çalışmalar sonucunda, düzenleyici kurumlar incelemeyi sadece valsartan ilaçlarını değil diğer anjiyotensin reseptör blokerlerini (sartanlar) kapsayacak şekilde genişletmiştir. Daha sonra başka ilaç ürünleri ranitidin ve metforminde de eşik limitin üzerinde N-nitrozamin safsızlığı tespit edilmiştir. N-nitrozamin safsızlığı içeren ilaçların yalnızca valsartan ve tetrazol içeren anjiyotensin reseptör blokerleri ile sınırlı kalmayıp aynı zamanda ranitidin ve metformin ilaç ürünlerinin de bu duruma dâhil olması piyasadaki diğer ilaçların kullanıma yönelik güvenlik endişelerini artırmıştır. Geçtiğimiz yıllarda meydana gelen bu olaylar serisinin sonucunda ham madde ve ilaç ürünü üreticilerinin yetersiz ve eksik denetlenmesinin nihai ilaç ürünü kalitesi, güvenilirliği ve muhtemelen etkinliğinde nasıl bir olumsuz etkiye neden olduğu ortaya çıkmıştır. Bu derleme, N-nitrozaminlerin kimyasal ve toksikolojik özelliklerini, ilaçlarda N-nitrozamin safsızlıklarının oluşum mekanizmasını ve düzenleyici kurumlarının ilaç ve ham madde üreticilerine uyguladığı yaptırımlar ve oluşturulan yönergelerin ilaç ve ham madde üretim prosedürlerini nasıl etkilediğini anlatmayı amaçlamaktadır.
Anahtar Kelimeler: Nitrozaminler; ilaç kontaminasyonu; toksisite
Geçtiğimiz yıllarda beşerî ilaçlardaki N-nitrozamin safsızlıklarının tespiti küresel düzenleyici kurumların odak noktası hâline gelmiştir. Bunun başlıca nedeni, N-nitrozaminlerin güçlü mutajenik kanserojenler olarak bilinen bir bileşik sınıfı olmasıdır. Düzenleyici kurumlar bu safsızlıkların hastalar üzerindeki etkileri ve olası risklerin tespit edilmesi üzerine bir seri önlem almıştır. Alınan önlemler çoğu ilaç ürününün piyasadan geri çağrılmasıyla sonuçlanmıştır. İlaç ürünlerinde kanserojen safsızlıkların varlığı ürün geri çağırmanın en endişe verici nedenleri arasında yer almaktadır. İlk olarak 2018 yılında bir aktif farmasötik bileşen üreticisinden alınan valsartanda N-nitrozodimetilamin safsızlığının tespitiyle düzenleyici kurumlar ilaçlarda N-nitrozaminlerin varlığından haberdar olmuşlardır. Yapılan çalışmalar sonucunda, düzenleyici kurumlar incelemeyi sadece valsartan ilaçlarını değil diğer anjiyotensin reseptör blokerlerini (sartanlar) kapsayacak şekilde genişletmiştir. Daha sonra başka ilaç ürünleri ranitidin ve metforminde de eşik limitin üzerinde N-nitrozamin safsızlığı tespit edilmiştir. N-nitrozamin safsızlığı içeren ilaçların yalnızca valsartan ve tetrazol içeren anjiyotensin reseptör blokerleri ile sınırlı kalmayıp aynı zamanda ranitidin ve metformin ilaç ürünlerinin de bu duruma dâhil olması piyasadaki diğer ilaçların kullanıma yönelik güvenlik endişelerini artırmıştır. Geçtiğimiz yıllarda meydana gelen bu olaylar serisinin sonucunda ham madde ve ilaç ürünü üreticilerinin yetersiz ve eksik denetlenmesinin nihai ilaç ürünü kalitesi, güvenilirliği ve muhtemelen etkinliğinde nasıl bir olumsuz etkiye neden olduğu ortaya çıkmıştır. Bu derleme, N-nitrozaminlerin kimyasal ve toksikolojik özelliklerini, ilaçlarda N-nitrozamin safsızlıklarının oluşum mekanizmasını ve düzenleyici kurumlarının ilaç ve ham madde üreticilerine uyguladığı yaptırımlar ve oluşturulan yönergelerin ilaç ve ham madde üretim prosedürlerini nasıl etkilediğini anlatmayı amaçlamaktadır.
Anahtar Kelimeler: Nitrozaminler; ilaç kontaminasyonu; toksisite
ABSTRACT
In recent years, the determination of N-nitrosamine impurities in human pharmaceuticals have been the focal point of global regulatory agencies. This is mainly because N-nitrosamines are a class of compounds known as potent mutagenic carcinogens. A series of precautions have been taken to identify the effects on patients and potential risks of these impurities by regulatory agencies. These precautions ended up with recalling of most of the pharmaceutical products from the markets. The presence of carcinogenic impurities in pharmaceutical products is amongst the most worrying reasons for product recalls. Regulatory authorities had become aware of the presence of N-nitrosamines in drugs with the determination of N-nitrosodimethylamine impurity in valsartan, which is purchased from an active pharmaceutical ingredient manufacturer in 2018. Regulatory agencies expanded the investigation to cover other angiotensin receptor blockers (sartans) not only valsartan. Afterwards, N-nitrosamine contamination was also determined above the threshold limit in other drug products such as ranitidine and metformin. The fact that determination of N-nitrosamine impurities in drugs are not only limited to angiotensin receptor blockers containing valsartan and tetrazole ring , but also includes ranitidine and metformin drug products , increased the safety concerns for the use of other drugs on the market. As a result of this series of events in the past years, it has been revealed that inadequate and incomplete inspection of raw material and pharmaceutical product manufacturers has had a negative impact on the quality, safety and possibly efficacy of the final drug product. This review aims to explain the chemical and toxicological properties of N-nitrosamines, the mechanism of formation of N-nitrosamine impurities in drugs, and how the sanctions and regulations imposed by regulatory agencies on drug and raw material manufacturers affect drug and raw material production procedures.
Keywords: Nitrosamines; drug contamination; toxicity
In recent years, the determination of N-nitrosamine impurities in human pharmaceuticals have been the focal point of global regulatory agencies. This is mainly because N-nitrosamines are a class of compounds known as potent mutagenic carcinogens. A series of precautions have been taken to identify the effects on patients and potential risks of these impurities by regulatory agencies. These precautions ended up with recalling of most of the pharmaceutical products from the markets. The presence of carcinogenic impurities in pharmaceutical products is amongst the most worrying reasons for product recalls. Regulatory authorities had become aware of the presence of N-nitrosamines in drugs with the determination of N-nitrosodimethylamine impurity in valsartan, which is purchased from an active pharmaceutical ingredient manufacturer in 2018. Regulatory agencies expanded the investigation to cover other angiotensin receptor blockers (sartans) not only valsartan. Afterwards, N-nitrosamine contamination was also determined above the threshold limit in other drug products such as ranitidine and metformin. The fact that determination of N-nitrosamine impurities in drugs are not only limited to angiotensin receptor blockers containing valsartan and tetrazole ring , but also includes ranitidine and metformin drug products , increased the safety concerns for the use of other drugs on the market. As a result of this series of events in the past years, it has been revealed that inadequate and incomplete inspection of raw material and pharmaceutical product manufacturers has had a negative impact on the quality, safety and possibly efficacy of the final drug product. This review aims to explain the chemical and toxicological properties of N-nitrosamines, the mechanism of formation of N-nitrosamine impurities in drugs, and how the sanctions and regulations imposed by regulatory agencies on drug and raw material manufacturers affect drug and raw material production procedures.
Keywords: Nitrosamines; drug contamination; toxicity
REFERANSLAR:
- European Medicines Agency (EMA). Guideline on setting specifications for related impurities in antibiotics. [Link]
- European Medicines Agency (EMA). Lessons learnt from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines. [Link]
- Bharate SS. Critical analysis of drug product recalls due to nitrosamine impurities. J Med Chem. 2021;64(6):2923-36. [Crossref] [PubMed]
- Bouder F, Slavin D, Lofstedt RE. The Tolerability of Risk: A New Framework for Risk Management. 1st ed. USA: Routledge; 2009.
- Keszei AP, Goldbohm RA, Schouten LJ, Jakszyn P, van den Brandt PA. Dietary N-nitroso compounds, endogenous nitrosation, and the risk of esophageal and gastric cancer subtypes in the Netherlands Cohort Study. Am J Clin Nutr. 2013;97(1):135-46. [Crossref] [PubMed]
- World Health Organization [Internet]. Information note nitrosamine impurities, update on nitrosamine impurities. Cited: 07 July 2023. Available from: [Link]
- European Medicines Agency. ICH guideline M7(R1) on assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk. [Link]
- European Commission. Notification to the CHMP/EMA secretariat of a referral under article 31 of directive 2001/83/EC 05. July 2018. [Link]
- European Medicines Agency (EMA). Referral under Article 31 of directive 2001/83/EC on the presence of N-nitrosamines in some valsartan-containing medicinal products-extension of scope. [Link]
- European Medicines Agency (EMA). Nitrosamine impurities in human medicinal products. [Link]
- United States Food and Drug Administration [Internet]. Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs. Cited: 07 July 2023. Available from: [Link]
- Doshi C, Malayandi R, Namjoshi G, Kadam P, Mule D. Nitrosodimethylamine impurities in metformin drug products: physician insight. J Diabetol 2021;12(2):120-7. [Crossref]
- United States Food and Drug Administration [Internet]. FDA works to avoid shortage of sitagliptin following detection of nitrosamine impurity. Cited: 07 July 2023. Available from: [Link]
- Challis BC. Nutrition and nitrosamine formation. Proc Nutr Soc. 1985;44(1):95-100. [Crossref] [PubMed]
- Gushgari AJ, Halden RU. Critical review of major sources of human exposure to N-nitrosamines. Chemosphere. 2018;210:1124-36. [Crossref] [PubMed]
- Mirvish SS. Formation of N-nitroso compounds: chemistry, kinetics, and in vivo occurrence. Toxicol Appl Pharmacol. 1975;31(3):325-51. [Crossref] [PubMed]
- Beard JC, Swager TM. An organic chemist's guide to n-nitrosamines: their structure, reactivity, and role as contaminants. J Org Chem. 2021;86(3):2037-57. [Crossref] [PubMed] [PMC]
- European Medicines Agency (EMA). Referral under Article 31 of Directive 2001/83/EC angiotensin-II-receptor antagonists (sartans) containing a tetrazole group. [Link]
- Dobo KL, Kenyon MO, Dirat O, Engel M, Fleetwood A, Martin M, et al. Practical and science-based strategy for establishing acceptable intakes for drug product n-nitrosamine impurities. Chem Res Toxicol. 2022;35(3):475-89. [Crossref] [PubMed] [PMC]
- Glowienke S, Onken U, Elhajouji A, Muthusamy S, Sangana R, Martus HJ, et al. Genotoxicity evaluation of a valsartan-related complex N-nitroso-impurity. Regul Toxicol Pharmacol. 2022;134:105245. [Crossref] [PubMed]
- Cross KP, Ponting DJ. Developing structure-activity relationships for n-nitrosamine activity. Comput Toxicol. 2021;20:100186. [Crossref] [PubMed] [PMC]
- Benson FR. The chemistry of the tetrazoles. Chem Rev. 1947;41(1):1-61. [Crossref] [PubMed]
- Buhlmayer P, Ostermayer F, Schmidlin T. Acyl compounds. U.S. Pat. 5399578 A; Novartis Pharmaceuticals, 1995-3-21. [Link]
- Xiaohui Z, Xiaoren Z, Yuanxun Z, Peng D, Peng W, Jinsheng L, et al. A kind of synthetic method of valsartan. CN Pat. 108752285 A; Zhejiang Huahai Pharmaceutical, 2018-12-09. [Link]
- Jiang Z, Yan Y, Wenfeng W. Valsartan synthesis method. CN Pat. 101362728 B; Beijing Secco Pharmaceutical, 2011-07-20. [Link]
- Xiaodong W, Jilong G, Yongrui T. Improved process for synthesizing xieshatan. CN Pat. 1317485 A; Changzhou Siyao Pharmaceutical, 2000-04-07. [Link]
- Herr RJ. 5-Substituted-1H-tetrazoles as carboxylic acid isosteres: medicinal chemistry and synthetic methods. Bioorg Med Chem. 2002;10(11):3379-93. [Crossref] [PubMed]
- Himo F, Demko ZP, Noodleman L, Sharpless KB. Why is tetrazole formation by addition of azide to organic nitriles catalyzed by zinc(II) salts? J Am Chem Soc. 2003;125(33):9983-7. [Crossref] [PubMed]
- Shen R, Andrews SA. Demonstration of 20 pharmaceuticals and personal care products (PPCPs) as nitrosamine precursors during chloramine disinfection. Water Res. 2011;45(2):944-52. [Crossref] [PubMed]
- Tuesuwan B, Vongsutilers V. Nitrosamine contamination in pharmaceuticals: threat, impact, and control. J Pharm Sci. 2021;110(9):3118-28. [Crossref] [PubMed]
- King FJ, Searle AD, Urquhart MW. Ranitidine-investigations into the root cause for the presence of N‑Nitroso‑N,N‑dimethylamine in ranitidine hydrochloride drug substances and associated drug products. Organic Process Research & Development. 2020;24(12):2915-26. [Crossref]
- Nasr NEH, Metwaly MG, Ahmed EO, Fares AR, ElMeshad AN. Investigating the root cause of N-nitrosodimethylamine formation in metformin pharmaceutical products. Expert Opin Drug Saf. 2021;20(7):855-62. [Crossref] [PubMed]
- Keire DA, Bream R, Wollein U, Schmaler-Ripcke J, Burchardt A, Conti M, et al. International regulatory collaboration on the analysis of nitrosamines in metformin-containing medicines. AAPS J. 2022;24(3):56. Erratum in: AAPS J. 2022;24(4):84. [Crossref] [PubMed]
- Schlingemann J, Boucley C, Hickert S, Bourasseau L, Walker M, Celdran C, et al. Avoiding N-nitrosodimethylamine formation in metformin pharmaceuticals by limiting dimethylamine and nitrite. Int J Pharm. 2022;620:121740. [Crossref] [PubMed]
- European Medicine Agency (EMA). Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal products. [Link]
- Wu Y, Levons J, Narang AS, Raghavan K, Rao VM. Reactive impurities in excipients: profiling, identification and mitigation of drug-excipient incompatibility. AAPS PharmSciTech. 2011;12(4):1248-63. [Crossref] [PubMed] [PMC]
- International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk. 2017. [Link]
.: İşlem Listesi