Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Fajların Antimikrobiyal Tedavide Kullanımı
Applications of Phages in Antimicrobial Therapy
Ece TÜRKMENa, Sevda ŞENELa
aHacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji ABD, Ankara, TÜRKİYE
J Lit Pharm Sci. 2020;9(3):271-84
doi: 10.5336/pharmsci.2020-73682
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Antimikrobiyal direnç [Antimicrobial resistance (AMR)], artan morbidite, mortalite ve tedavi maliyetleriyle ilişkili ekonomik ve sosyal maliyetler nedeniyle önemli bir halk sağlığı sorunudur. AMR artışı, bakteriyel enfeksiyonlara karşı antibiyotik tedavisinden tarihsel olarak önce gelen bakteriyofaj tedavisine olan ilginin yeniden artmasına neden olmuştur. Bakteriyofajlar, Doğu Avrupa'da çeşitli enfeksiyon hastalıklarının tedavisinde 10'larca yıldır başarıyla kullanılmakta olup, bugüne kadar bakteriyofajların yol açtığı herhangi bir ciddi advers etki bildirilmemiştir. Bakteriyofajlar, DNA ya da RNA içeren, insan veya hayvan hücreleri üzerinde herhangi bir olumsuz etkiye neden olmadan bakterileri enfekte ve lize edebilen virüslerdir. Bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde, tek başlarına veya antibiyotiklerle kombine hâlde kullanılmaktadır. Ancak kullanılan fajların uluslararası kabul edilmiş resmî kılavuzlarda belirtilen gerekliliklere uygun kalite, etkinlik ve güvenlilik çalışmalarının tamamlanmaması nedeniyle bazı Doğu Avrupa ülkeleri dışında, rutin klinik uygulamaları henüz onaylı değildir. Bakteriyofaj çözeltilerin stabilitesiyle ilgili karşılaşılan sorunları çözmek amacıyla, fajlar dondurarak kurutma (liyofilizasyon) veya püskürterek kurutma yöntemleriyle toz formlarda hazırlanmış, ayrıca lipozomlar, polimerik mikro ve nanopartiküller gibi farklı taşıyıcı sistemler içine enkapsüle edilmiştir. Bu derlemede, faj tedavisi ve güncel durumu özetlenecek, formülasyon ve standardizasyon yönüyle neler gerektiği tartışılacaktır.

Anahtar Kelimeler: Antimikrobiyal direnç; bakteriyofaj tedavisi; bakteriyel enfeksiyon; formülasyon
ABSTRACT
 Antimicrobial resistance (AMR) is a significant public health concern due to the economic and social costs associated with increased morbidity, mortality, and treatment costs. The rise of AMR has resulted in an increased interest in bacteriophage therapy, which historically preceded antibiotic treatment against bacterial infections. To date, there have been no reports of serious adverse effects caused by bacteriophages, and they have been used successfully for decades to treat human diseases in Eastern Europe. Bacteriophages (phages) are viruses that contain DNA or RNA that can infect and lysate bacteria without causing any adverse effects on human or animal cells. They are used alone or in combination with antibiotics in the treatment of bacterial infections. However due to the lack of quality, efficacy and safety studies based international regulatory guidelines, phages are not officially approved for clinical applications other than some East European countries. Hence, in order to meet the regulatory requirements, studies demonstrating quality and safety of the phages are needed to be completed. To enhance their stability, phages are freeze-dried (lyophilized) or spray dried to get dry forms or they are encapsulated into delivery systems such as polymeric micro or nanoparticles, and liposomes. In this review, the current bacteriophage therapy will be reviewed and the needs in regard to standardization and formulation of bacteriophage therapy will be discussed.

Keywords: Antimicrobial resistance; bacteriophage therapy; bacterial infection; formulation
REFERANSLAR:
  1. WHO. "No time to wait: securing the future from drug-resistant infections". (Erişim tarihi: 10.9.2019)[Link] 
  2. O'Neill J. Tackling drug-resistant infections globally: Final report and recommendations. (Erişim tarihi: 10.9.2019)[Link] 
  3. Republic of Turkey ministry of health public health institution. [National antimicrobial resistance surveillance system 2016 annual report]. (Erişim tarihi: 10.9.2019)[Link] 
  4. WHO/Europe. "Central asian and eastern european surveillance of antimicrobial resistance annual report 2018". (Erişim tarihi: 9.9.2019)[Link] 
  5. Principi N, Silvestri E, Esposito S. Advantages and limitations of bacteriophages for the treatment of bacterial infections. Front Pharmacol. 2019;8;10:513.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  6. Mulani MS, Kamble EE, Kumkar SN, Tawre MS, Pardesi KR. Emerging strategies to combat ESKAPE pathogens in the era of antimicrobial resistance: a review. Front Microbiol. 2019;1;10:539.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  7. Moelling K, Broecker F, Willy C. A wake-up call: we need phage therapy now. Viruses. 2018;5;10(12):688.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  8. Malik DJ, Sokolov IJ, Vinner GK, Mancuso F, Cinquerrui S, Vladisavljevic GT, et al. Formulation, stabilisation and encapsulation of bacteriophage for phage therapy. Adv Colloid Interface Sci. 2017;249:100-33.[Crossref] [PubMed] 
  9. Vandenheuvel D, Lavigne R, Brüssow H. Bacteriophage Therapy: advances in formulation strategies and human clinical trials. Annu Rev Virol. 2015;2(1):599-618.[Crossref] [PubMed] 
  10. Puapermpoonsiri U, Spencer J, van der Walle CF. A freeze-dried formulation of bacteriophage encapsulated in biodegradable microspheres. Eur J Pharm Biopharm. 2009;72(1):26-33.[Crossref] [PubMed] 
  11. Merabishvili M, Vervaet C, Pirnay JP, De Vos D, Verbeken G, Mast J, et al. Stability of Staphylococcus aureus phage ISP after freeze-drying (lyophilization). PLoS One. 2013;2;8(7):e68797.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  12. Leung SS, Parumasivam T, Gao FG, Carrigy NB, Vehring R, Finlay WH, et al. Production of inhalation phage powders using spray freeze drying and spray drying techniques for treatment of respiratory infections. Pharm Res. 2016;33(6):1486-96.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  13. Ma Y, Pacan JC, Wang Q, Xu Y, Huang X, Korenevsky A, et al. Microencapsulation of bacteriophage felix O1 into chitosan-alginate microspheres for oral delivery. Appl Environ Microbiol. 2008;74(15):4799-805.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  14. Esteban PP, Alves DR, Enright MC, Bean JE, Gaudion A, Jenkins AT, et al. Enhancement of the antimicrobial properties of bacteriophage-K via stabilization using oil-in-water nano-emulsions. Biotechnol Prog. 2014;30(4):932-44.[Crossref] [PubMed] 
  15. Vinner GK, Rezaie-Yazdi Z, Leppänen M, Sta­pley aGF, Leaper MC, Malik Dj, et al. Microencapsulation of salmonella-specific bacteriophage felix O1 using spray-drying in a ph-responsive formulation and direct com­pression tableting of powders into a solid oral dosage form. Pharmaceuticals. 2019;12(43).[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  16. Furfaro LL, Payne MS, Chang BJ. Bacteriophage therapy: clinical trials and regulatory hurdles. Front Cell Infect Microbiol. 2018;23;8:376.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  17. Hyman P, Abedon ST. Bacteriophage: Overview. In: Schmidt TM, ed. Encyclopedia of Microbiology. 4th ed. Oxford: Academic Press; 2019. p.441-57.
  18. Domingo-Calap P, Delgado-Martínez J. Bacteriophages: protagonists of a post-antibiotic era. Antibiotics (Basel). 2018;27;7(3):66.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  19. Harada LK, Silva EC, Campos WF, Del Fiol FS, Vila M, Dąbrowska K, et al. Biotechnological applications of bacteriophages: State of the art. Microbiol Res. 2018;212-213:38-58.[Crossref] [PubMed] 
  20. Gündoğdu A, Ulu-Kılıç A. [Bacteriophage therapy: an unforgetten source of cure]. Klimik Derg. 2018;31(2):78-87.[Link] 
  21. Kakasis A, Panitsa G. Bacteriophage therapy as an alternative treatment for human infections. A comprehensive review. Int J Antimicrob Agents. 2019;53(1):16-21.[Crossref] [PubMed] 
  22. Hawkins C, Harper D, Burch D, Anggård E, Soothill J. Topical treatment of Pseudomonas aeruginosa otitis of dogs with a bacteriophage mixture: a before/after clinical trial. Vet Microbiol. 2010;15;146(3-4):309-13.[Crossref] [PubMed] 
  23. Merabishvili M, Pirnay JP, Vogele K, Malik DJ. Production of phage therapeutics and formulations: innovative approaches. In: Górski A, Międzybrodzki R, Borysowski J, eds. Phage Therapy: A Practical Approach. Cham: Springer International Publishing; 2019. p.3-41.[Crossref] 
  24. Bruttin A, Brüssow H. Human volunteers receiving Escherichia coli phage T4 orally: a safety test of phage therapy. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49(7):2874-8.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  25. Abedon ST, Kuhl SJ, Blasdel BG, Kutter EM. Phage treatment of human infections. Bacteriophage. 2011;1(2):66-85.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  26. García P, Martínez B, Obeso JM, Rodríguez A. Bacteriophages and their application in food safety. Lett Appl Microbiol. 2008;47(6):479-85.[Crossref] [PubMed] 
  27. Svircev A, Roach D, Castle A. Framing the Future with bacteriophages in agriculture. Viruses. 2018;25;10(5):218.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  28. Sulakvelidze A, Alavidze Z, Morris JG Jr. Bacteriophage therapy. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45(3):649-59.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  29. Gündoğdu A, Kılıç H, Ulu Kılıç A, Kutateladze M. [Susceptibilities of multidrug-resistant pathogens responsible for complicated skin and soft tissue infections to standard bacteriophage cocktails]. Mikrobiyol Bul. 2016;50(2):215-23.[Crossref] [PubMed] 
  30. Debarbieux L, Pirnay JP, Verbeken G, De Vos D, Merabishvili M, Huys I, et al. A bacteriophage journey at the European Medicines Agency. FEMS Microbiol Lett. 2016;363(2):fnv225.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  31. Loc-Carrillo C, Abedon ST. Pros and cons of phage therapy. Bacteriophage. 2011;1(2):111-4.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  32. Wittebole X, De Roock S, Opal SM. A historical overview of bacteriophage therapy as an alternative to antibiotics for the treatment of bacterial pathogens. Virulence. 2014;1;5(1):226-35.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  33. Jault P, Leclerc T, Jennes S, Pirnay JP, Que YA, Resch G, et al. Efficacy and tolerability of a cocktail of bacteriophages to treat burn wounds infected by Pseudomonas aeruginosa (PhagoBurn): a randomised, controlled, double-blind phase 1/2 trial. Lancet Infect Dis. 2019;19(1):35-45.[Crossref] [PubMed] 
  34. Rhoads DD, Wolcott RD, Kuskowski MA, Wolcott BM, Ward LS, Sulakvelidze A, et al. Bacteriophage therapy of venous leg ulcers in humans: results of a phase I safety trial. J Wound Care. 2009;18(6):237-8.[Crossref] [PubMed] 
  35. Speck P, Smithyman A. Safety and efficacy of phage therapy via the intravenous route. FEMS Microbiol Lett. 2016;363(3):fnv242.[Crossref] [PubMed] 
  36. Schooley RT, Biswas B, Gill JJ, Hernandez-Morales A, Lancaster J, Lessor L, et al. Development and use of personalized bacteriophage-based therapeutic cocktails to treat a patient with a disseminated resistant acinetobacter baumannii infection. Antimicrob Agents Chemother. 2017;22;61(10):e00954-17.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  37. Colom J, Cano-Sarabia M, Otero J, Cortés P, Maspoch D, Llagostera M, et al. Liposome-encapsulated bacteriophages for enhanced oral phage therapy against salmonella spp. Appl Environ Microbiol. 2015;81(14):4841-9.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  38. Sarker SA, Sultana S, Reuteler G, Moine D, Descombes P, Charton F, et al. Oral phage therapy of acute bacterial diarrhea with two coliphage preparations: a randomized trial in children from bangladesh. EBioMedicine. 2016;5;4:124-37.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  39. Markoishvili K, Tsitlanadze G, Katsarava R, Morris JG Jr, Sulakvelidze A. A novel sustained-release matrix based on biodegradable poly(ester amide)s and impregnated with bacteriophages and an antibiotic shows promise in management of infected venous stasis ulcers and other poorly healing wounds. Int J Dermatol. 2002;41(7):453-8.[Crossref] [PubMed] 
  40. Jikia D, Chkhaidze N, Imedashvili E, Mgaloblishvili I, Tsitlanadze G, Katsarava R, et al. The use of a novel biodegradable preparation capable of the sustained release of bacteriophages and ciprofloxacin, in the complex treatment of multidrug-resistant Staphylococcus aureus-infected local radiation injuries caused by exposure to Sr90. Clin Exp Dermatol. 2005;30(1):23-6.[Crossref] [PubMed] 
  41. Pirnay J-P, Merabishvili M, Van Raemdonck H, De Vos D, Verbeken G. Bacteriophage production in compliance with regulatory requirements. In: Azeredo J, Sillankorva S, eds. Bacteriophage Therapy: From Lab to Clinical Practice. New York, NY: Springer New York; 2018. p.233-52.[Crossref] [PubMed] 
  42. Pirnay JP, Verbeken G, Ceyssens PJ, Huys I, De Vos D, Ameloot C, et al. The magistral phage. Viruses. 2018;6;10(2):64.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  43. Phage therapy unit of the medical centre of the institute of immunology and experimental therapy PAS. (Erişim tarihi: 15.9.2019)[Link] 
  44. Schmidt C. Phage therapy's latest makeover. Nat Biotechnol. 2019;37(6):581-6.[Crossref] [PubMed] 
  45. Wright A, Hawkins CH, Anggård EE, Harper DR. A controlled clinical trial of a therapeutic bacteriophage preparation in chronic otitis due to antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa; a preliminary report of efficacy. Clin Otolaryngol. 2009;34(4):349-57.[Crossref] [PubMed] 
  46. Dedrick RM, Guerrero-Bustamante CA, Garlena RA, Russell DA, Ford K, Harris K, et al. Engineered bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus. Nat Med. 2019;25(5):730-3.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  47. Cooper CJ, Koonjan S, Nilsson AS. Enhancing whole phage therapy and their derived antimicrobial enzymes through complex formulation. Pharmaceuticals (Basel). 2018;19;11(2):34.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  48. McCallin S, Sacher JC, Zheng J, Chan BK. Current State of Compassionate Phage Therapy. Viruses. 2019;11(4):343.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  49. Ryan EM, Gorman SP, Donnelly RF, Gilmore BF. Recent advances in bacteriophage therapy: how delivery routes, formulation, concentration and timing influence the success of phage therapy. J Pharm Pharmacol. 2011;63(10):1253-64.[Crossref] [PubMed] 
  50. Capparelli R, Parlato M, Borriello G, Salvatore P, Iannelli D. Experimental phage therapy against Staphylococcus aureus in mice. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(8):2765-73.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  51. Chadha P, Katare OP, Chhibber S. Liposome loaded phage cocktail: enhanced therapeutic potential in resolving Klebsiella pneumoniae mediated burn wound infections. Burns. 2017;43(7):1532-43.[Crossref] [PubMed] 
  52. Colom J, Cano-Sarabia M, Otero J, Arí-ez-Soriano J, Cortés P, Maspoch D, et al. Microencapsulation with alginate/CaCO3: a strategy for improved phage therapy. Sci Rep. 2017;25;7:41441.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  53. Vinner GK, Vladisavljević GT, Clokie MRJ, Malik DJ. Microencapsulation of Clostridium difficile specific bacteriophages using microfluidic glass capillary devices for colon delivery using pH triggered release. PLoS One. 2017;12;12(10):e0186239.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  54. Abdelsattar AS, Abdelrahman F, Dawoud A, Connerton IF, El-Shibiny A. Encapsulation of E.coli phage ZCEC5 in chitosan-alginate beads as a delivery system in phage therapy. AMB Express. 2019;17;9(1):87.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  55. Łobocka MB, Głowacka A, Golec P. Methods for bacteriophage preservation. In: Azeredo J, Sillankorva S, editors. Bacteriophage therapy: From lab to clinical practice. New York: Springer New York; 2018. p.219-30.[Crossref] [PubMed] 
  56. Brown TL, Petrovski S, Hoyle D, Chan HT, Lock P, Tucci J, et al. Characterization and formulation into solid dosage forms of a novel bacteriophage lytic against Klebsiella oxytoca. PLoS One. 2017;17;12(8):e0183510.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  57. Brown TL, Thomas T, Odgers J, Petrovski S, Spark MJ, Tucci J, et al. Bacteriophage formulated into a range of semisolid and solid dosage forms maintain lytic capacity against isolated cutaneous and opportunistic oral bacteria. J Pharm Pharmacol. 2017;69(3):244-53.[Crossref] [PubMed] 
  58. Bean JE, Alves DR, Laabei M, Esteban PP, Thet NT, Enright MC, et al. Triggered release of bacteriophage K from agarose/hyaluronan hydrogel matrixes by staphylococcus aureus virulence factors. Chem Mater. 2014;26(24):7201-8.[Crossref] 
  59. Hathaway H, Alves DR, Bean J, Esteban PP, Ouadi K, Sutton JM, et al. Poly(N-isopropylacrylamide-co-allylamine) (PNIPAM-co-ALA) nanospheres for the thermally triggered release of Bacteriophage K. Eur J Pharm Biopharm. 2015;96:437-41.[Crossref] [PubMed] 
  60. Abdulamir AS, Jassim SA, Abu Bakar F. Novel approach of using a cocktail of designed bacteriophages against gut pathogenic E. coli for bacterial load biocontrol. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2014;26;13:39.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  61. Dai M, Senecal A, Nugen SR. Electrospun water-soluble polymer nanofibers for the dehydration and storage of sensitive reagents. Nanotechnology. 2014;6;25(22):225101.[Crossref] [PubMed] 
  62. Salalha W, Kuhn J, Dror Y, Zussman E. Encapsulation of bacteria and viruses in electrospun nanofibres. Nanotechnology. 2006;28;17(18):4675-81.[Crossref] [PubMed] 
  63. Kim S, Jo A, Ahn J. Application of chitosan-alginate microspheres for the sustained release of bacteriophage in simulated gastrointestinal conditions. Int J Food Sci Technol. 2015;50(4):913-8.[Crossref] 
  64. Kaikabo AA, AbdulKarim SM, Abas F. Evaluation of the efficacy of chitosan nanoparticles loaded ΦKAZ14 bacteriophage in the biological control of colibacillosis in chickens. Poult Sci. 2017;1;96(2):295-302.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  65. Tang Z, Huang X, Sabour PM, Chambers JR, Wang Q. Preparation and characterization of dry powder bacteriophage K for intestinal delivery through oral administration. LWT - Food Science and Technology. 2015;60(1):263-70.[Crossref] 
  66. Dini C, Islan GA, Castro GR. Characterization and stability analysis of biopolymeric matrices designed for phage-controlled release. Appl Biochem Biotechnol. 2014;174(6):2031-47.[Crossref] [PubMed] 
  67. Şenel S. Current status and future of chitosan in drug and vaccine delivery. React Funct Polym. 2020;147:104452.[Crossref] 
  68. Vinner GK, Richards K, Leppanen M, Sagona AP, Malik DJ. Microencapsulation of enteric bacteriophages in a ph-responsive solid oral dosage formulation using a scalable membrane emulsification process. Pharmaceutics. 2019;14;11(9):475.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  69. Hoffman AS. Hydrogels for biomedical applications. Adv Drug Deliv Rev. 2012;64:18-23.[Crossref] 
  70. Brown TL, Petrovski S, Dyson ZA, Seviour R, Tucci J. The formulation of bacteriophage in a semi solid preparation for control of propionibacterium acnes growth. PLoS One. 2016;10;11(3):e0151184.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  71. Shakeel F, Ramadan W, Faisal MS, Rizwan M, Faiyazuddin M, Mustafa G, et al. Transdermal and topical delivery of anti-inflammatory agents using nanoemulsion/ microemulsion: an updated review. Curr Nanosci. 2010;6(2):184-98.[Crossref] 
  72. Torchilin VP. Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriers. Nat Rev Drug Discov. 2005;4(2):145-60.[Crossref] [PubMed] 
  73. Jaiswal M, Dudhe R, Sharma PK. Nanoemulsion: an advanced mode of drug delivery system. 3 Biotech. 2015;5(2):123-7.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  74. Cinquerrui S, Mancuso F, Vladisavljević GT, Bakker SE, Malik DJ. Nanoencapsulation of bacteriophages in liposomes prepared using microfluidic hydrodynamic flow focusing. Front Microbiol. 2018;12;9:2172.[Crossref] [PubMed] [PMC] 
  75. Pattni BS, Chupin VV, Torchilin VP. New developments in liposomal drug delivery. Chem Rev. 2015;14;115(19):10938-66.[Crossref] [PubMed] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014