Türkiye Klinikleri Tıp Bilimleri Dergisi

.: DERLEME
ESX-1, ESX-3 ve ESX-5 Salgı Sistemleri ve Mycobacterium Tuberculosis
ESX-1, ESX-3 and ESX-5 Secretory Systems and Mycobacterium Tuberculosis
Gülşah TOLLUa
aMersin Üniversitesi Teknik Bilimler Meslek Yüksekokulu, Veterinerlik Bölümü, Mersin, TÜRKİYE
Turkiye Klinikleri J Med Sci. 2020;40(3):375-81
doi: 10.5336/medsci.2020-74818
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Tüberküloz (TB) ile mücadele, günümüz global halk sağlığı önceliklerinden biridir. Mycobacterium tuberculosis (Mtb) en önemli bakteriyel patojenlerden biridir; bu patojen dünya nüfusunun neredeyse %30'unu enfekte ederek, birçok kişinin ölümüne neden olmaktadır. Mtb basilleri büyüme, sağkalım ve virülansta, membranlardan bakteri yüzeyine ve çevreye kompleks hücre duvarı boyunca bir dizi protein efekti ihraç eden eşsiz salgı sistemleri kullanırlar. Patojenik Mtb'nin 5 paralog ESX salgılama sistemi vardır; bunlar ESX-1 ile ESX-5 arasındadır. ESX salgılama sistemleri diğer birçok aktinobakteriyel, grampozitif bakteride bulunur ve son zamanlarda tip VII salgılama sistemleri [type VII secrection system (T7SS)] olarak adlandırılmaları önerilmiştir. T7SS tarafından, konakçı hücrelere salgılanan proteinler Mtb ile ilişkili virülansta aracı bir rol oynar; bu durum, bu sistemi gelecekteki ilaç ve aşı gelişimi için aday yapar. Bununla birlikte, T7SS'ye dâhil olan bileşenlerin birçoğu tanımlanmış olsa da hem iç hem de dış mikobakteriyel zarlar boyunca translokasyon mekanizması büyük ölçüde açıklanamamıştır. Yapılan tüm çalışmalar incelendiğinde, ESX sistemlerinin mikobakterilerde protein sekresyonunun lokalizasyonunu yöneten, daha önce görülmemiş mekanizmalar oldukları öngörülmektedir. T7SS'nin temel rolünü anlamak, acilen ihtiyaç duyulan yeni potansiyel terapötik hedefleri ve tüberkülozu tedavi etmek için yeni müdahale stratejileri geliştirilmesini sağlayabilir.

Anahtar Kelimeler: ESX-1; ESX-3; ESX-5; tüberküloz; tip VII salgı sistemi
ABSTRACT
 Combating tuberculosis (TB) is one of the current global public health priorities. Mycobacterium tuberculosis (Mtb) is one of the most important bacterial pathogens; this pathogen infects almost 30% of the world's population, causing the death of many. Mtb bacilli use unique secretion systems that export a range of protein effects across the complex cell wall, from membranes to the bacterial surface and the environment, in growth, survival and virulence. The pathogenic Mtb has 5 paralogous ESX secretion systems, which range from ESX1 to ESX-5. ESX secretory systems are found in many other actinobacteria, gram-positive bacteria and have recently been referred to as type VII secretion systems (T7SS). Proteins secreted by T7SS into host cells play a mediating role in Mtb-related virulence, making this system a candidate for future drug and vaccine development.. However, although many of the components included in T7SS have been identified, the mechanism of translocation across both internal and external mycobacterial membranes has not been largely explained. When all studies are examined, it is seen that ESX systems are unprecedented mechanisms that govern the localization of protein secretion in mycobacteria. Understanding the basic role of T7SS can lead to the development of new potential therapeutic targets and new intervention strategies to treat tuberculosis.

Keywords: ESX-1; ESX-3; ESX-5; tuberculosis; type VII secretion system
REFERANSLAR:
  1. WHO. Global Tuberculosis Report 2019. p.297. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  2. Gengenbacher M, Kaufmann SH. Mycobacterium tuberculosis: success through dormancy. FEMS Microbiol Rev. 2012;36(3):514-532. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  3. Sani M, Houben ENG, Geurtsen J, Pierson J, de Punder K, van Zon M, et al. Direct visualization by cryo-EM of the mycobacterial capsular layer: a labile structure containing ESX-1-secreted proteins. PLoS Pathog. 2010;6(3);e1000794. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  4. Abdallah AM, van Pittius NCG, Champion PAD, Cox J, Luirink J, Vandenbroucke-Grauls CMJE, et al. Type VII secretion--mycobacteria show the way. Nat Rev Microbiol. 2007;5(11):883-91. [Crossref]  [PubMed] 
  5. Houben ENG, Bestebroer J, Ummels R, Wilson L, Piersma SR, Jiménez CR, et al. Composition of the type VII secretion system membrane complex. Mol Microbiol. 2012;86(2):472-84. [Crossref]  [PubMed] 
  6. Stanley SA, Raghavan S, Hwang WW, Cox JS. Acute infection and macrophage subversion by mycobacterium tuberculosis require a specialized secretion system. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(22):13001-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  7. Ates LS, Ummels R, Commandeur S, Van de Weerd R, Sparrius M, Weerdenburg E, Alber M, et al. Essential role of the ESX-5 secretion system in outer membrane permeability of pathogenic mycobacteria. PLOS Genet. 2015;11:1005190. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  8. Stoop EJM, Bitter W, van der Sar AM. Tuberculosis bacilli rely on a type VII army for pathogenicity. Trends Microbiol. 2012;20(10):477-84. [Crossref]  [PubMed] 
  9. Van Pittius NCG, Gamieldien J, Hide W, Brown GD, Siezen RJ, Beyers AD. The ESAT-6 gene cluster of mycobacterium tuberculosis and other high G+C gram-positive bacteria. Genom Biol. 2001;2(10):RESEARCH0044. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  10. Jagielski T, Ignatowska H, Bakuła Z, Dziewit Ł, Napiórkowska A, Augustynowicz-Kopeć E, et al. Screening for streptomycin resistance-conferring mutations in mycobacterium tuberculosis clinical isolates from Poland. PLoS One. 2014;9(6):e100078. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  11. Gygli SM, Borrell S, Trauner A, Gagneux S. Antimicrobial resistance in mycobacterium tuberculosis: mechanistic and evolutionary perspectives. FEMS Microbiol Rev. 2017;41(3):354-73. [Crossref]  [PubMed] 
  12. WHO. Global Tuberculosis Report, 2017. p.147.
  13. Chapman HJ, Lauzardo M. Advances in diagnosis and treatment of latent tuberculosis infection. J Am Board Fam Med. 2014;27(5):704-12. [Crossref]  [PubMed] 
  14. Loudon RG, Bumgarner LR, Lacy J, Coffman GK. Aerial transmission of mycobacteria. Am Rev Respir Dis. 1969;100(2):165-71.
  15. Stead WW. Pathogenesis of a first episode of chronic pulmonary tuberculosis in man: recrudescence of residuals of the primary infection or exogenous reinfection? Am Rev Respir Dis. 1967;95(5):729-45.
  16. Merrell DS, Falkow S. Frontal and stealth attack strategies in microbial pathogenesis. Nature. 2004;430(6996):250-6. [Crossref]  [PubMed] 
  17. Corbett EL, Watt CJ, Walker N, Maher D, Williams BG, Raviglione MC, et al. The growing burden of tuberculosis: global trends and interactions with the HIV epidemic. Arch Intern Med. 2003;163(9):1009-21. [Crossref]  [PubMed] 
  18. Jackson M. The mycobacterial cell envelope-lipids. Cold Spring Harb Perspect Med. 2014;4(10):a021105. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  19. Chiaradia L, Lefebvre C, Parra J, Marcoux J, Burlet-Schiltz O, Etienne G, et al. Dissecting the mycobacterial cell envelope and defining the composition of the native mycomembrane. Sci Rep. 2017;7(1):12807. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  20. Costa TR, Felisberto-Rodrigues C, Meir A, Prevost MS, Redzej A, Trokter M, et al. Secretion systems in gram-negative bacteria: structural and mechanistic insights. Nat Rev Microbiol. 2015;13(6):343-59. [Crossref]  [PubMed] 
  21. Orgeur M, Brosch R. Evolution of virulence in the mycobacterium tuberculosis complex. Curr Opin Microbiol. 2018;41:68-75. [Crossref]  [PubMed] 
  22. Abdallah AM, Bestebroer J, Savage NDL, Punder K, van Zon M, Wilson L, et al. Mikobakteriyel sekresyon sistemleri ESX-1 ve ESX-5, konakçı hücre ölümü ve inflamatuar aktivasyonda farklı roller oynar. J Immunol. 2011;187:4744-53. [Crossref]  [PubMed] 
  23. Bitter W, Houben ENG, Bottai D, Brodin P, Brown EJ, Cox JS, et al. Systematic genetic nomenclature for type VII secretion systems. PLoS Pathog. 2009;5(10):e1000507. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  24. Pallen MJ. The ESAT-6/WXG100 superfamily -- and a new gram-positive secretion system? Trends Microbiol. 2002;10(5):209-12. [Crossref] 
  25. Burts ML, Williams WA, DeBord K, Missiakas DM. EsxA and EsxB are secreted by an ESAT-6-like system that is required for the pathogenesis of staphylococcus aureus infections. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(4):1169-1174. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  26. Ummels R, Abdallah AM, Kuiper V, Aâjoud A, Sparrius M, Naeem R, et al. Identification of a novel conjugative plasmid in mycobacteria that requires both type IV and type VII secretion. mBio. 2014;5(5):e01744-14. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  27. Newton-Foot M, Warren RM, Sampson SL, van Helden PD, van Pittius NCG. The plasmid-mediated evolution of the mycobacterial ESX (Type VII) secretion systems. BMC Evol Biol. 2016;16:62. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  28. Simeone R, Sayes F, Song O, Gröschel MI, Brodin P, Brosch R, et al. Cytosolic access of mycobacterium tuberculosis: critical impact of phagosomal acidification control and demonstration of occurrence in vivo. PLoS Pathog. 2015;11(2):e1004650. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  29. Tufariello JM, Chapman JR, Kerantzas CA, Wong KW, Vilchèze C, Jones CM, et al. Separable roles for mycobacterium tuberculosis ESX-3 effectors in iron acquisition and virulence. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(3):E348-57. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  30. Van Winden VJC, Damen MPM, Ummels R, Bitter W, Houben ENG. Protease domain and transmembrane domain of the type VII secretion mycosin protease determine system-specific functioning in mycobacteria. J Biol Chem. 2019;294(13):4806-4814. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  31. Fortune SM, Jaeger A, Sarracino DA, Chase MR, Sassetti CM, Sherman DR, et al. Mutually dependent secretion of proteins required for mycobacterial virulence. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(30):10676-81. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  32. Maciag A, Dainese E, Rodriguez GM, Milano A, Provvedi R, Pasca MR, et al. Global analysis of the mycobacterium tuberculosis Zur (FurB) regulon. J Bacteriol. 2007;189(3):730-40. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  33. Carlsson F, Joshi SA, Rangell L, Brown EJ. Polar localization of virulence-related Esx-1 secretion in mycobacteria. PLoS Pathog. 2009;5(1):e1000285. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  34. Garces K, Atmakuri K, Chase MR, Woodworth BS, Krastins B, Rothchild AC, et al. EspA acts as a critical mediator of ESX1- dependent virulence in mycobacterium tuberculosis by affecting bacterial cell wall integrity. PLoS Pathog. 2010;6(6):e1000957. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  35. Majlessi L, Brodin P, Brosch R, Rojas MJ, Khun H, Huerre M, et al. Influence of ESAT-6 secretion system 1 (RD1) of mycobacterium tuberculosis on the interaction between mycobacteria and the host immune system. J. Immunol. 2005;174(6):3570-9. [Crossref]  [PubMed] 
  36. Pym AS, Brodin P, Brosch R, Huerre M, Cole ST. Loss RD1 contributed to the attenuation of the live tuberculosis vaccines mycobacterium bovis BCG and mycobacterium microti. Mol Microbiol. 2002;46:709-17. [Crossref]  [PubMed] 
  37. Houben D, Demangel C, Van Ingen J, Perez J, Baldeón L, Abdallah AM, et al. ESX-1 mediated translocation to the cytosol controls virulence of mycobacteria. Cell Microbiol. 2012;14(8):1287-98. [Crossref]  [PubMed] 
  38. Simeone R, Bobard A, Lippmann J, Bitter W, Majlessi L, Brosch R, et al. Phagosomal rupture by mycobacterium tuberculosis results in toxicity and host cell death. PLoS Pathog. 2012;8(2):1002507. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  39. Van der Woude AD, Mahendran KR, Ummels R, Piersma SR, Pham TV, Jiménez CR, et al. Differential detergent extraction of mycobacterium marinum cell envelope proteins identifies an extensively modified threonine-rich outer membrane protein with channel activity. J Bacteriol. 2013;195(9):2050-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  40. Coburn B, Sekirov I, Finlay BB. Type III secretion systems and disease. Clin Microbiol Rev. 2007;20(4):535-59. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  41. Backert S, Meyer TF. Type IV secretion systems and their effectors in bacterial pathogenesis. Curr Opin Microbiol. 2006;9(2):207-17. [Crossref]  [PubMed] 
  42. Judd PK, Kumar RB, Das A. Spatial location and requirements for the assembly of the agrobacterium tumefaciens type IV secretion apparatus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(32):11498-503. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  43. Jaumouillé V, Francetic O, Sansonetti PJ, Van Nhieu GT. Cytoplasmic targeting of IpaC to the bacterial pole directs polar type III secretion in shigella. EMBO J. 2008;27(2):447-57. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  44. Pandey R, Russo R, Ghanny S, Huang X, Helmann J, Rodriguez GM. MntR(Rv2788): a transcriptional regulator that controls manganese homeostasis in mycobacterium tuberculosis. Mol Microbiol. 2015;98(6):1168-83. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  45. Siegrist MS, Unnikrishnan M, McConnell MJ, Borowsky M, Cheng TY, Siddiqi N, et al. Mycobacterial Esx-3 is required for mycobactin-mediated iron acquisition. Proc Natl Acad U S A. 2009;106(44):18792-7. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  46. Serafini A, Boldrin F, Palù G, Manganelli R. Characterization of a mycobacterium tuberculosis ESX-3 conditional mutant: essentiality and rescue by iron and zinc. J Bacteriol. 2009;191(20):6340-4. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  47. Serafini A, Pisu D, Palù G, Rodriguez GM, Manganelli R. The ESX-3 secretion system is necessary for iron and zinc homeostasis in mycobacterium tuberculosis. PLoS One. 2013;14(8): e78351. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  48. Siegrist MS, Steigedal M, Ahmad R, Mehra A, Dragset MS, Schuster BM, et al. Mycobacterial Esx-3 requires multiple components for iron acquisition. mBio. 2014;5(3)e01073-14. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  49. Stinear TP, Seemann T, Harrison PF, Jenkin GA, Davies JK, Johnson PDR, et al. Insights from the complete genome sequence of mycobacterium marinum on the evolution of mycobacterium tuberculosis. Genome Res. 2008;18(5):729-41. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  50. Sassetti CM, Rubin EJ. Enfeksiyon sırasında mikobakteriyel sağkalım için genetik gereksi-nimler Proc. Natl. Acad. Sci. ABD. 2003; 100:12989-94. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  51. Sweeney KA, Dao DN, Goldberg MF, Hsu T, Venkataswamy MM, Henao-Tamayo M, et al. A recombinant mycobacterium smegmatis induces potent bactericidal immunity against mycobacterium tuberculosis. Nat Med. 2011;17(10):1261-8. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  52. Ilghari D, Lightbody KL, Veverka V, Waters LC, Muskett FW, Renshaw PS, et al. Solution structure of the mycobacterium tuberculosis EsxG?EsxH complex: functional implications and comparisons with other M. tuberculosis Esx family complexes. J Biol Chem. 2011;286(34):29993-30002. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  53. Houben EN, Korotkov KV, Bitter W. Take five-type VII secretion systems of mycobacteria. Biochim Biophys Acta. 2014;843(8):1707-16. [Crossref]  [PubMed] 
  54. Ohol YM, Goetz DH, Chan K, Shiloh MU, Craik CS, Cox JS. Mycobacterium tuberculosis MycP1 protease plays a dual role in regulation of ESX-1 secretion and virulence. Cell Host Microbe. 2010;7(3):210-20. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  55. Griffin JE, Gawronski JD, DeJesus MA, Ioerger TR, Akerley BJ, Sassetti CM. High-resolution phenotypic profiling defines genes essential for mycobacterial growth and cholesterol catabolism. PLoS Pathog. 2011;7(9):e1002251. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014