Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Epilepsi Tedavisinde Klinik Kanıta Dayalı Farmakokinetik Bitkisel Ürün/Metabolit-İlaç Etkileşimi: Geleneksel Derleme
Clinical Evidence-Based Pharmacokinetic Herbal Product/ Metabolite-Drug Interaction in the Treatment of Epilepsy: Traditional Review
Tuğba SUBAŞa, İçim GÖKKAYAa, Ufuk ÖZGENa, Gülin RENDAa, Sevim ŞAHİNb
aKaradeniz Teknik Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmakognozi ABD, Trabzon, Türkiye
bKaradeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD, Trabzon, Türkiye
J Lit Pharm Sci. 2022;11(1):1-14
doi: 10.5336/pharmsci.2021-84642
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Dünya çapında bitkisel ürün kullanımı giderek yaygınlaşmaktadır. Epilepsi hastaları, tıbbi tedavilerini tamamlamak, epilepsi yönetimini desteklemek ve nöbet sıklığını azaltmak gibi çeşitli amaçlarla bu ürünleri kullanmaya yönelmektedir. Bitkisel ürünlerin konvansiyonel ilaçlarla eş zamanlı kullanılması, bitki-ilaç etkileşimlerine yol açabilir. Bu derlemede, antiepileptik ilaçlar ile bitkisel ürünler ve bitkilerden elde edilen sekonder metabolitlerin farmakokinetik etkileşimi, 1995 ve 2016 yılları arasında gerçekleştirilen 33 klinik çalışmadan hareketle çalışmanın tipi, katılımcıların sayısı ve niteliği, bitkisel ürün ve bitkisel droglardan elde edilen sekonder metabolitler ile antiepileptik ilaçların dozu, kullanım süresi ve bitki-ilaç etkileşimine dair bulgular ele alınarak değerlendirilmiştir. Yapılan araştırmada, antiepileptik ilaçlarla klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşim gösteren bitkilerin Citrus paradisi Macfad., Echinacea purpurea (L.) Moench, Ginkgo biloba L., Hydrastis canadensis L. ve Hypericum perforatum L.; sekonder metabolitlerin ise diosmin, piperin ve resveratrol olduğu görülmüştür. Çalışmanın devamında, bu bitkilerin ve sekonder metabolitlerin antiepileptik ilaçlarla olası farmakokinetik etkileşim mekanizmaları değerlendirilmiştir. Bitkisel ürünler ve sekonder metabolitler, pregnan X reseptörü aktivasyonu yoluyla sitokrom P450 enzim modülasyonu ve ilaç taşınmasında rol oynayan P-glikoprotein gibi ilaç taşıyıcı proteinleri etkilemek suretiyle antiepileptik ilaçlarla etkileşmektedir. Epilepsi tanılı bireylerde, klinikte terapötik düzeyleri takip edilen antiepileptik ilaçların kan konsantrasyon düzeylerinin subterapötik veya supraterapötik düzeylerde bulunması, durumun bitkisel ürün kullanımıyla ilişkili olduğunu göstermiştir.

Anahtar Kelimeler: Bitkisel ürün; farmakokinetik etkileşim; pregnan X reseptör; P-glikoprotein
ABSTRACT
 The use of herbal products is increasing worldwide. Epilepsy patients tend to use these products for various purposes such as complementing their medical treatments, supporting epilepsy management, and reducing the frequency of seizures. Simultaneous use of herbal products with conventional drugs may lead to herb-drug interactions. In this review, the pharmacokinetic interaction of antiepileptic drugs with herbal products and secondary metabolites has been evaluated in consideration of the type of the study, the number and the nature of the participants, the dose of herbal products, secondary metabolites from herbs, and antiepileptic drugs, the duration of use, the results of herb-drug interactions, based on 33 clinical studies conducted between 1995-2016. In the study, it has been observed that plants showing clinically significant pharmacokinetic interactions with antiepileptic drugs are Citrus paradisi Macfad., Echinacea purpurea (L.) Moench, Ginkgo biloba L., Hydrastis canadensis L., and Hypericum perforatum L. and the secondary metabolites are diosmin, piperine, and resveratrol. Subsequently, the possible pharmacokinetic interaction mechanisms of these plants/secondary metabolites with antiepileptic drugs were evaluated. Herbal products/secondary metabolites interact with antiepileptic drugs by affecting drug carrier proteins such as Pglycoprotein involved in cytochrome P450 enzyme modulation and drug transport through pregnane X receptor activation. The presence of subtherapeutic/supratherapeutic levels of antiepileptic drugs whose therapeutic levels are monitored clinically in individuals with epilepsy has shown that it is associated with the use of herbal products.

Keywords: Herbal product; pharmacokinetic interaction; pregnane X receptor; P-glycoprotein
REFERANSLAR:
  1. World Health Organization [İnternet]. © 2021 WHO [Erişim tarihi: 14 Mayıs 2021]. Epilepsy. Erişim linki: [Link] 
  2. Stafstrom CE, Carmant L. Seizures and epilepsy: an overview for neuroscientists. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015;5(6):a022426. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  3. Johnson EL. Seizures and epilepsy. Med Clin North Am. 2019;103(2):309-24. [Crossref]  [PubMed] 
  4. Altındağ E, Erdoğan FF, Tezer İ, Özkara Ç. Çocuk ve erişkin Status epileptikuslu hastaya yaklaşım ve erken dönem tedavisi [Management and early treatment of status epilepticus in adults and children]. Turk J Neurol. 2017;23:155-61. [Crossref] 
  5. Trinka E, Kälviäinen R. 25 years of advances in the definition, classification and treatment of status epilepticus. Seizure. 2017;44:65-73. [Crossref]  [PubMed] 
  6. Epilepsi Çalışma Grubu Tanı ve Tedavi Rehberi 2015. Türk Nöroloji Derneği. 2015. Erişim tarihi: 10 Mayıs 2021. Erişim adresi: [Link] 
  7. Akpınar ÇK, Cengiz N. Status epileptikus'un güncel tanı, tedavi ve etiyolojisi [Current diagnosis, treatment and etiology of status epilepticus]. Epilepsi. 2014;20(1):1-10. [Link] 
  8. İstanbulluoğlu S, Çeliker A. İlaç-bitkisel ürün etkileşimlerinin önlenmesinde eczacının rolü [The role of pharmacist in prevention of drug-herbal product interactions]. FABAD J Pharm Sci. 2018;43(3):291-305. [Link] 
  9. World Health Organisation [İnternet]. WHO © 2018 [Erişim tarihi: 3 Mart 2022]. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations, Fifty-second report Erişim linki: [Link] 
  10. Resmî Gazete (06.10.2010, Sayı: 27721) sayılı Geleneksel Bitkisel Tıbbi Ürünler Yönetmeliği; 2010. Erişim tarihi: 20 Nisan 2021. Erişim adresi: [Link] 
  11. Chen XW, Sneed KB, Pan SY, Cao C, Kanwar JR, Chew H, et al. Herb-drug interactions and mechanistic and clinical considerations. Curr Drug Metab. 2012;13(5):640-51. [Crossref]  [PubMed] 
  12. Bosak M, Słowik A. Use of complementary and alternative medicine among adults with epilepsy in a university epilepsy clinic in Poland. Epilepsy Behav. 2019;98(Pt A):40-4. [Crossref]  [PubMed] 
  13. Işler A, Turan FD, Gözüm S, Oncel S. Complementary and alternative approaches used by parents of children with epilepsy on epilepsy management. Epilepsy Behav. 2014;32:156-61. [Crossref]  [PubMed] 
  14. Zhou S, Chan E, Pan SQ, Huang M, Lee EJ. Pharmacokinetic interactions of drugs with St John's wort. J Psychopharmacol. 2004;18(2):262-76. [Crossref]  [PubMed] 
  15. Wongnawa M, Soontaro P, Riditid W, Wongpoowarak P, Ruengkittisakul S. The effects of Andrographis paniculata (Burm.f.) Nees on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of midazolam in healthy volunteers. Songklanakarin J Sci Technol. 2012;34(5):533-9. [Link] 
  16. Gurley B, Hubbard MA, Williams DK, Thaden J, Tong Y, Gentry WB, et al. Assessing the clinical significance of botanical supplementation on human cytochrome P450 3A activity: comparison of a milk thistle and black cohosh product to rifampin and clarithromycin. J Clin Pharmacol. 2006;46(2):201-13. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  17. Andersen V, Pedersen N, Larsen NE, Sonne J, Larsen S. Intestinal first pass metabolism of midazolam in liver cirrhosis --effect of grapefruit juice. Br J Clin Pharmacol. 2002;54(2):120-4. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  18. Garg SK, Kumar N, Bhargava VK, Prabhakar SK. Effect of grapefruit juice on carbamazepine bioavailability in patients with epilepsy. Clin Pharmacol Ther. 1998;64(3):286-8. [Crossref]  [PubMed] 
  19. Ozdemir M, Aktan Y, Boydag BS, Cingi MI, Musmul A. Interaction between grapefruit juice and diazepam in humans. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1998;23(1):55-9. [Crossref]  [PubMed] 
  20. Kupferschmidt HH, Ha HR, Ziegler WH, Meier PJ, Krähenbühl S. Interaction between grapefruit juice and midazolam in humans. Clin Pharmacol Ther. 1995;58(1):20-8. [Crossref]  [PubMed] 
  21. Bedada SK, Boga PK. Influence of diosmin on the metabolism and disposition of carbamazepine in healthy subjects. Xenobiotica. 2017;47(10):879-84. [Crossref]  [PubMed] 
  22. Penzak SR, Robertson SM, Hunt JD, Chairez C, Malati CY, Alfaro RM, et al. Echinacea purpurea significantly induces cytochrome P450 3A activity but does not alter lopinavir-ritonavir exposure in healthy subjects. Pharmacotherapy. 2010;30(8):797-805. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  23. Gorski JC, Huang SM, Pinto A, Hamman MA, Hilligoss JK, Zaheer NA, et al. The effect of echinacea (Echinacea purpurea root) on cytochrome P450 activity in vivo. Clin Pharmacol Ther. 2004;75(1):89-100. [Crossref]  [PubMed] 
  24. Zuo XC, Zhang BK, Jia SJ, Liu SK, Zhou LY, Li J, et al. Effects of Ginkgo biloba extracts on diazepam metabolism: a pharmacokinetic study in healthy Chinese male subjects. Eur J Clin Pharmacol. 2010;66(5):503-9. [Crossref]  [PubMed] 
  25. Robertson SM, Davey RT, Voell J, Formentini E, Alfaro RM, Penzak SR. Effect of Ginkgo biloba extract on lopinavir, midazolam and fexofenadine pharmacokinetics in healthy subjects. Curr Med Res Opin. 2008;24(2):591-9. [Crossref]  [PubMed] 
  26. Uchida S, Yamada H, Li XD, Maruyama S, Ohmori Y, Oki T, et al. Effects of Ginkgo biloba extract on pharmacokinetics and pharmacodynamics of tolbutamide and midazolam in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2006;46(11):1290-8. [Crossref]  [PubMed] 
  27. Gurley BJ, Swain A, Hubbard MA, Hartsfield F, Thaden J, Williams DK, et al. Supplementation with goldenseal (Hydrastis canadensis), but not kava kava (Piper methysticum), inhibits human CYP3A activity in vivo. Clin Pharmacol Ther. 2008;83(1):61-9. [Crossref]  [PubMed] 
  28. Mueller SC, Majcher-Peszynska J, Uehleke B, Klammt S, Mundkowski RG, Miekisch W, et al. The extent of induction of CYP3A by St. John's wort varies among products and is linked to hyperforin dose. Eur J Clin Pharmacol. 2006;62(1):29-36. [Crossref]  [PubMed] 
  29. Xie R, Tan LH, Polasek EC, Hong C, Teillol-Foo M, Gordi T, et al. CYP3A and P-glycoprotein activity induction with St. John's Wort in healthy volunteers from 6 ethnic populations. J Clin Pharmacol. 2005;45(3):352-6. [Crossref]  [PubMed] 
  30. Gurley BJ, Gardner SF, Hubbard MA, Williams DK, Gentry WB, Cui Y, et al. Clinical assessment of effects of botanical supplementation on cytochrome P450 phenotypes in the elderly: St John's wort, garlic oil, Panax ginseng and Ginkgo biloba. Drugs Aging. 2005;22(6):525-39. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  31. Johne A, Perloff ES, Bauer S, Schmider J, Mai I, Brockmöller J, et al. Impact of cytochrome P-450 inhibition by cimetidine and induction by carbamazepine on the kinetics of hypericin and pseudohypericin in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol. 2004;60(9):617-22. [Crossref]  [PubMed] 
  32. Wang LS, Zhu B, Abd El-Aty AM, Zhou G, Li Z, Wu J, Chen GL, Liu J, Tang ZR, An W, Li Q, Wang D, Zhou HH. The influence of St John's Wort on CYP2C19 activity with respect to genotype. J Clin Pharmacol. 2004 Jun;44(6):577-81. [Crossref]  [PubMed] 
  33. Hall SD, Wang Z, Huang SM, Hamman MA, Vasavada N, Adigun AQ, et al. The interaction between St John's wort and an oral contraceptive. Clin Pharmacol Ther. 2003;74(6):525-35. [Crossref]  [PubMed] 
  34. Gurley BJ, Gardner SF, Hubbard MA, Williams DK, Gentry WB, Cui Y, et al. Cytochrome P450 phenotypic ratios for predicting herb-drug interactions in humans. Clin Pharmacol Ther. 2002;72(3):276-87. [Crossref]  [PubMed] 
  35. Wang Z, Gorski JC, Hamman MA, Huang SM, Lesko LJ, Hall SD. The effects of St John's wort (Hypericum perforatum) on human cytochrome P450 activity. Clin Pharmacol Ther. 2001;70(4):317-26. [Crossref]  [PubMed] 
  36. Burstein AH, Horton RL, Dunn T, Alfaro RM, Piscitelli SC, Theodore W. Lack of effect of St John's Wort on carbamazepine pharmacokinetics in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 2000;68(6):605-12. [Crossref]  [PubMed] 
  37. Chen LC, Chou MH, Lin MF, Yang LL. Lack of pharmacokinetic interaction between valproic acid and a traditional Chinese medicine, Paeoniae Radix, in healthy volunteers. J Clin Pharm Ther. 2000;25(6):453-9. [Crossref]  [PubMed] 
  38. Bedada SK, Appani R, Boga PK. Effect of piperine on the metabolism and pharmacokinetics of carbamazepine in healthy volunteers. Drug Res (Stuttg). 2017;67(1):46-51. [Crossref]  [PubMed] 
  39. Pattanaik S, Hota D, Prabhakar S, Kharbanda P, Pandhi P. Effect of piperine on the steady-state pharmacokinetics of phenytoin in patients with epilepsy. Phytother Res. 2006;20(8):683-6. [Crossref]  [PubMed] 
  40. Velpandian T, Jasuja R, Bhardwaj RK, Jaiswal J, Gupta SK. Piperine in food: interference in the pharmacokinetics of phenytoin. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2001;26(4):241-7. [Crossref]  [PubMed] 
  41. Bano G, Amla V, Raina RK, Zutshi U, Chopra CL. The effect of piperine on pharmacokinetics of phenytoin in healthy volunteers. Planta Med. 1987;53(6):568-9. [Crossref]  [PubMed] 
  42. Etman MA. Effect of a bulk forming laxative on the bioavailability of carbamazepine in man. Drug Dev Ind Pharm. 1995;21(16):1901-6. [Crossref] 
  43. Bedada SK, Nearati P. Effect of resveratrol on the pharmacokinetics of carbamazepine in healthy human volunteers. Phytother Res. 2015;29(5):701-6. [Crossref]  [PubMed] 
  44. Xin HW, Wu XC, Li Q, Yu AR, Xiong L. Effects of Schisandra sphenanthera extract on the pharmacokinetics of midazolam in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2009;67(5):541-6. [PubMed]  [PMC] 
  45. Lilja JJ, Backman JT, Neuvonen PJ. Effects of daily ingestion of cranberry juice on the pharmacokinetics of warfarin, tizanidine, and midazolam--probes of CYP2C9, CYP1A2, and CYP3A4. Clin Pharmacol Ther. 2007;81(6):833-9. [Crossref]  [PubMed] 
  46. Razavi BM, Hosseinzadeh H. A review of the effects of Citrus paradisi (grapefruit) and its flavonoids, naringin, and naringenin in metabolic syndrome. In: Watson RR, Preedy VR, eds. Bioactive Food as Dietary Interventions for Diabetes 2nd ed. London: Academic Press; 2019. p.515-43. [Crossref] 
  47. Karmakar S, Biswas S, Bera R, Mondal S, Kundu A, Ali MA, et al. Beverage-induced enhanced bioavailability of carbamazepine and its consequent effect on antiepileptic activity and toxicity. J Food Drug Anal. 2015;23(2):327-34. [Crossref]  [PubMed] 
  48. Sahi J, Reyner EL, Bauman JN, Gueneva-Boucheva K, Burleigh JE, Thomas VH. The effect of bergamottin on diazepam plasma levels and P450 enzymes in beagle dogs. Drug Metab Dispos. 2002;30(2):135-40. [Crossref]  [PubMed] 
  49. Girennavar B, Jayaprakasha GK, Patil BS. Potent inhibition of human cytochrome P450 3A4, 2D6, and 2C9 isoenzymes by grapefruit juice and its furocoumarins. J Food Sci. 2007;72(8):C417-21. [Crossref]  [PubMed] 
  50. Aktay G, Hancı İH, Balseven A. İlaç etkileşimleri ve hekim sorumluluğu. Sted. 2003;12(7):261-4. [Link] 
  51. Ho PC, Saville DJ, Wanwimolruk S. Inhibition of human CYP3A4 activity by grapefruit flavonoids, furanocoumarins and related compounds. J Pharm Pharm Sci. 2001;4(3):217-27. [PubMed] 
  52. Seden K, Dickinson L, Khoo S, Back D. Grapefruit-drug interactions. Drugs. 2010;70(18):2373-407. [Crossref]  [PubMed] 
  53. Satoh H, Yamashita F, Tsujimoto M, Murakami H, Koyabu N, Ohtani H, et al. Citrus juices inhibit the function of human organic anion-transporting polypeptide OATP-B. Drug Metab Dispos. 2005;33(4):518-23. [Crossref]  [PubMed] 
  54. Nishimuta H, Ohtani H, Tsujimoto M, Ogura K, Hiratsuka A, Sawada Y. Inhibitory effects of various beverages on human recombinant sulfotransferase isoforms SULT1A1 and SULT1A3. Biopharm Drug Dispos. 2007;28(9):491-500. [Crossref]  [PubMed] 
  55. Mochizuki K, Hamano Y, Miyama H, Arakawa K, Kobayashi T, Imamura H. Successful treatment of a case with concurrent ingestion of carbamazepine overdose and grapefruit juice. Acute Med Surg. 2015;3(1):36-38. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  56. Demirezer LÖ. FFD Monografları Tedavide Kullanılan Bitkiler. 1. Baskı. Ankara: Akademisyen Kitabevi Dağıtım Bil.Terc. İth. İhr.Tic. A.Ş.; 2011.
  57. European Medicines Agency-Committee on Herbal Medicinal Products [İnternet] EMA © [Erişim tarihi: 3 Mart 2022] Erişim linki: [Link] 
  58. European Scientific Cooperative on Phytotherapy: ESCOP Monographs. The Scientific Foundation for Herbal Medical Products. 2nd ed. Exeter, UK: ESCOP, the European Scientific Cooperative on Phytotherapy; and Stuttgart and New York: Thieme Scientific Publishers; 2003.
  59. Kubota Y, Kobayashi K, Tanaka N, Nakamura K, Kunitomo M, Umegaki K, et al. Pretreatment with Ginkgo biloba extract weakens the hypnosis action of phenobarbital and its plasma concentration in rats. J Pharm Pharmacol. 2004;56(3):401-5. [Crossref]  [PubMed] 
  60. Deng Y, Bi HC, Zhao LZ, Wang XD, Chen J, Ou ZM, et al. Induction of cytochrome P450 3A by the Ginkgo biloba extract and bilobalides in human and rat primary hepatocytes. Drug Metab Lett. 2008;2(1):60-6. [Crossref]  [PubMed] 
  61. Yeung EY, Sueyoshi T, Negishi M, Chang TK. Identification of Ginkgo biloba as a novel activator of pregnane X receptor. Drug Metab Dispos. 2008;36(11):2270-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  62. Satsu H, Hiura Y, Mochizuki K, Hamada M, Shimizu M. Activation of pregnane X receptor and induction of MDR1 by dietary phytochemicals. J Agric Food Chem. 2008;56(13):5366-73. [Crossref]  [PubMed] 
  63. Gaudineau C, Beckerman R, Welbourn S, Auclair K. Inhibition of human P450 enzymes by multiple constituents of the Ginkgo biloba extract. Biochem Biophys Res Commun. 2004;318(4):1072-8. [Crossref]  [PubMed] 
  64. Kupiec T, Raj V. Fatal seizures due to potential herb-drug interactions with Ginkgo biloba. J Anal Toxicol. 2005;29(7):755-8. [Crossref]  [PubMed] 
  65. Granger AS. Ginkgo biloba precipitating epileptic seizures. Age Ageing. 2001;30(6):523-5. [Crossref]  [PubMed] 
  66. Samuels N, Finkelstein Y, Singer SR, Oberbaum M. Herbal medicine and epilepsy: proconvulsive effects and interactions with antiepileptic drugs. Epilepsia. 2008;49(3):373-80. [Crossref]  [PubMed] 
  67. Chatterjee P, Franklin MR. Human cytochrome p450 inhibition and metabolic-intermediate complex formation by goldenseal extract and its methylenedioxyphenyl components. Drug Metab Dispos. 2003;31(11):1391-7. [Crossref]  [PubMed] 
  68. Gurley BJ, Gardner SF, Hubbard MA, Williams DK, Gentry WB, Khan IA, et al. In vivo effects of goldenseal, kava kava, black cohosh, and valerian on human cytochrome P450 1A2, 2D6, 2E1, and 3A4/5 phenotypes. Clin Pharmacol Ther. 2005;77(5):415-26. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  69. Etheridge AS, Black SR, Patel PR, So J, Mathews JM. An in vitro evaluation of cytochrome P450 inhibition and P-glycoprotein interaction with goldenseal, Ginkgo biloba, grape seed, milk thistle, and ginseng extracts and their constituents. Planta Med. 2007;73(8):731-41. [Crossref]  [PubMed] 
  70. Izzo AA. Interactions between herbs and conventional drugs: overview of the clinical data. Med Princ Pract. 2012;21(5):404-28. [Crossref]  [PubMed] 
  71. Qi JW, Nakamura K, Hosokawa S, Okada Y, Horiuchi R, Yamamoto K. Time-dependent induction of midazolam-1-hydroxylation enzymes in rats treated with St. John's wort. Biol Pharm Bull. 2005;28(8):1467-71. [Crossref]  [PubMed] 
  72. Monograph. Diosmin. Altern Med Rev. 2004;9(3):308-11. [PubMed] 
  73. Cova D, De Angelis L, Giavarini F, Palladini G, Perego R. Pharmacokinetics and metabolism of oral diosmin in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1992;30(1):29-33. [PubMed] 
  74. Tsujimoto M, Horie M, Honda H, Takara K, Nishiguchi K. The structure-activity correlation on the inhibitory effects of flavonoids on cytochrome P450 3A activity. Biol Pharm Bull. 2009;32(4):671-6. [Crossref]  [PubMed] 
  75. Gorgani L, Mohammadi M, Najafpour GD, Nikzad M. Piperine-the bioactive compound of black pepper: from isolation to medicinal formulations. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2017;16(1):124-40. [Crossref]  [PubMed] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014