Endokrin Sistem İlaçları Özel Sayısı
Enerji Metabolizmasının Regülasyonu: Pankreasın Rolü, Gastroenteropankreatik Hormonlar, Yağ Dokusu Hormonları, Nöropeptidler, Diabetes Mellitus, Antidiyabetik İlaçlar, Diyabet/Diyabezite Tedavisinde Yeni Ajanlar ve Potansiyel Hedefler
REGULATION OF ENERGY METABOLISM: ROLE OF PANCREAS, GASTROENTEROPANCREATIC HORMONES, ADIPOSE TISSUE HORMONES, NEUROPEPTIDES, DIABETES MELLITUS, ANTIDIABETIC DRUGS, NEW AGENTS AND POTENTIAL TARGETS FOR DIABETES/DIABESITY THERAPY
Turkiye Klinikleri J Int Med Sci. 2005;1(35):1-61
Makale Dili: TR
ÖZET
Pankreastan salgılanan, en önemli anabolik hormon insulinin varlığı ve tetiklediği olaylar, glukoz, yağ ve protein metabolizmalarının homeostazı, büyüme ve gelişme için gereklidir. İnsülinin salgılanması, gastroenteropankreatik hormonlar ve dolaşımdaki substratlar tarafından kontrol edilir. Kan glukozunun acil kontrolünde görevli mekanizmalar, etkileri santral sinir sistemi düzeyinde işlenen, barsak, yağ dokusu ve klasik endokrin sistem hormonlarının katılımıyla, enerji homeostazı tarafından ayarlanır. Enerji homeostazının kontrolünde rol oynayan hipotalamik yollar, nöral aferent sinyaller, ayrıca glukoz, yağ asidleri, gastroenteropankreatik ve yağ dokusu hormonları gibi metabolik işaretler aracılığı ile bedenin enerji durumunu algılar. Sözü edilen hassas kontrol mekanizmalarında oluşan çeşitli değişiklikler, diabetes mellitus ve obezite gibi hastalıklara neden olur. Teşhis edilmiş diyabetlilerin yaklaşık %90'ı, mutlak insulin eksikliği ile tanımlanan Tip 1 diyabet hastaları değil, insulinin etkilerine dirençli ve/veya insülin salgılanma bozukluklarıyla karakterize Tip 2 diyabetli hastalardır. Genetik yatkınlık diyabetin çok sayıda alt tipine eşlik eden önemli bir faktör olmakla birlikte, obezite ve sedanter alışkanlıklar hastalığa aynı derecede katkıda bulunuyor gibi gözükmektedirler. Dislipidemi, hipertansiyon ve obezite gibi durumların işbirliği olarak tanımlanan "metabolik sendrom" ya da "diyabezite" (obeziteye-bağımlı diyabet), önemli bir sağlık problemi olarak kabul edilmekte ve insidansı dünya genelinde hızla artmaktadır. Yüksek risk taşıyan bireylerin önceden saptanması, yaşam biçiminin/alışkanlıkların değiştirilmesi ve/veya düzenlenmesi diyabet kontrolüne yardım etse de, çok sayıda hasta özellikle diyet ve eksersizine dikkat etmediği için farmakolojik müdahaleye gereksinim göstermektedir. Diyabette farmakolojik tedavinin başlıca hedefleri, kilo alımı ve hipoglisemiden sakınarak, uygun glisemik kontrolü başarmak ve mikrovasküler (retinopati, nefropati ve nöropati) ve makrovasküler komplikasyon (kalp krizi, inme ve periferik damar hastalığı) riskini minimize etmektir. Kilo alımı ve hipoglisemi insülinle tedavinin en sık görülen yan etkileri olsa da, Tip 1 diyabetliler için insülin hala tek alternatiftir. Tip 2 diyabetliler için, insülin salgılatıcı sülfonilüreler (glimepirid, glipizid, gliburid), biguanidler (metformin), alfa-glukozidaz inhibitörleri (akarboz), insulin duyarlık arttırıcı tiyazolidindionlar (roziglitazon, pioglitazon), glinidler (repaglinid, nateglinid), insülinin kendisi ve diğerleri olarak adlandırılabilecek antihipertansif, antiplatelet ve antihiperlipidemikler (statinler) gibi çeşitli farmakolojik ajanlar hastalığın neden olduğu komplikasyonları kontrol etmek amacıyla kullanılmaktadırlar. Tip 2 diyabetli hastaların ihtiyacı olan farklı medikasyonları gerçekleştirecek farklı özellikte farmakolojik ajanlar kullanımda olsalar da, mevcut tedavilerle geniş kapsamlı faydalar sağlamak sınırlıdır ve hastalık kabul edilemez düzeylerde morbidite, mortalite ve harcamaya neden olan kardiyovasküler komplikasyonların güçlü bir kaynağı olarak önemini korumaktadır. Diyabet tedavisinde yeni yaklaşımlar, örneğin pankreasın beta hücrelerini uyaran GLP-1 reseptör agonistleri ve dipeptidil dipeptidaz-IV inhibitörleri (vildagliptin) gibi insülinotropik hormonlarla (inkretinler, GIP, GLP-1) ilişkili bileşikler üzerinde klinik çalışmalar devam etmekle birlikte, inkretinmimetik "eksenatid" (ByettaÒ) ve sentetik amilin analoğu "pramlintid asetat" (SymlinÒ)'ın injeksiyonluk preparatları diyabet tedavisinde kullanılmak üzere FDA'den çok yeni onay almışlardır. Diyabet/diyabezite ve komplikasyonlarını önlemek ya da tedavi etmek amacıyla geliştirilen diğer ilaç adayları arasında, kinaz/fosfataz inhibitörleri, PPARg,a dual aktivatörleri ve diğer PPAR agonistleri, insülinomimetikler (örn, vanadium bileşikleri), leptin/insulin/santral sinir sistemi ekseninde etkili ajanlar, insulin reseptör aktivatörleri, immünomodülatörler (P277) anti-VEGF antikorları (bevakizumab), siliyer nörotropik faktör analogları (aksokin, RegeneronÒ), nöropeptid Y antagonistleri, alfa-melanosit stimüle edici hormon analogları, melanin deriştirici hormon antagonistleri, melanokortin-4 reseptör agonistleri, 11b-hidroksisteroid dehidrogenaz-1 antagonistleri, beta3-adrenoseptör agonistleri (TAK 677) sayılabilir. Diyabetik komplikasyonların biyokimyasal mekanizmalarının, ileri glikasyon son ürünleri (AGE), poliyol yolu aktivasyonu ve oksidatif stresteki artışı kapsaması, anti-AGE, aldoz redüktaz inhibitörleri, antioksidanlar (örn, E, C A vitaminleri, polifenoller, karotenoidler) ve diğer mikrobesleyicilerle (örn, eser elementler, lipoik asid, esansiyel yağ asidleri, biotin, niasin) ek tedavi protokolleri geliştirilmesinin temelini oluşturmaktadır. Bazı mikrobesleyicilerin insülinin etkilerini arttırdığı, ve vitamin, mineral, bitkisel ürün kombinasyonların, hipergliseminin uygunsuz sonuçlarını gidermek için sinerjik olarak etkileştikleri bildirilmektedir. Gelecek yıllarda gerçekten de çok sayıda değişiklik diyabetolojiyi etkileyecektir: İnsülinin inhaler ve ağız içi uygulamaları (ExuberaÒ), insulin dozunun otomatizasyonu, metabolik sendromun tüm komponenentlerinde etkili olabilecek ilaçlar, pankreasta embriyonik ve kök hücrelerle yapılan denemeler, diyabet tiplerinde önleyici gen aşılaması bunlar arasında yer almaktadır.
Anahtar Kelimeler: İnsülin, hiperglisemi, enerji metabolizması, diabetes mellitus, gastroenteropankreatik hormonlar, nöropeptidler, metabolik sendrom, diyabezite, oksidatif stres, antidiyabetik ilaçlar, antioksidanlar, inkretinmimetikler, diyabet tedavisinde yeni yaklaşımlar
Pankreastan salgılanan, en önemli anabolik hormon insulinin varlığı ve tetiklediği olaylar, glukoz, yağ ve protein metabolizmalarının homeostazı, büyüme ve gelişme için gereklidir. İnsülinin salgılanması, gastroenteropankreatik hormonlar ve dolaşımdaki substratlar tarafından kontrol edilir. Kan glukozunun acil kontrolünde görevli mekanizmalar, etkileri santral sinir sistemi düzeyinde işlenen, barsak, yağ dokusu ve klasik endokrin sistem hormonlarının katılımıyla, enerji homeostazı tarafından ayarlanır. Enerji homeostazının kontrolünde rol oynayan hipotalamik yollar, nöral aferent sinyaller, ayrıca glukoz, yağ asidleri, gastroenteropankreatik ve yağ dokusu hormonları gibi metabolik işaretler aracılığı ile bedenin enerji durumunu algılar. Sözü edilen hassas kontrol mekanizmalarında oluşan çeşitli değişiklikler, diabetes mellitus ve obezite gibi hastalıklara neden olur. Teşhis edilmiş diyabetlilerin yaklaşık %90'ı, mutlak insulin eksikliği ile tanımlanan Tip 1 diyabet hastaları değil, insulinin etkilerine dirençli ve/veya insülin salgılanma bozukluklarıyla karakterize Tip 2 diyabetli hastalardır. Genetik yatkınlık diyabetin çok sayıda alt tipine eşlik eden önemli bir faktör olmakla birlikte, obezite ve sedanter alışkanlıklar hastalığa aynı derecede katkıda bulunuyor gibi gözükmektedirler. Dislipidemi, hipertansiyon ve obezite gibi durumların işbirliği olarak tanımlanan "metabolik sendrom" ya da "diyabezite" (obeziteye-bağımlı diyabet), önemli bir sağlık problemi olarak kabul edilmekte ve insidansı dünya genelinde hızla artmaktadır. Yüksek risk taşıyan bireylerin önceden saptanması, yaşam biçiminin/alışkanlıkların değiştirilmesi ve/veya düzenlenmesi diyabet kontrolüne yardım etse de, çok sayıda hasta özellikle diyet ve eksersizine dikkat etmediği için farmakolojik müdahaleye gereksinim göstermektedir. Diyabette farmakolojik tedavinin başlıca hedefleri, kilo alımı ve hipoglisemiden sakınarak, uygun glisemik kontrolü başarmak ve mikrovasküler (retinopati, nefropati ve nöropati) ve makrovasküler komplikasyon (kalp krizi, inme ve periferik damar hastalığı) riskini minimize etmektir. Kilo alımı ve hipoglisemi insülinle tedavinin en sık görülen yan etkileri olsa da, Tip 1 diyabetliler için insülin hala tek alternatiftir. Tip 2 diyabetliler için, insülin salgılatıcı sülfonilüreler (glimepirid, glipizid, gliburid), biguanidler (metformin), alfa-glukozidaz inhibitörleri (akarboz), insulin duyarlık arttırıcı tiyazolidindionlar (roziglitazon, pioglitazon), glinidler (repaglinid, nateglinid), insülinin kendisi ve diğerleri olarak adlandırılabilecek antihipertansif, antiplatelet ve antihiperlipidemikler (statinler) gibi çeşitli farmakolojik ajanlar hastalığın neden olduğu komplikasyonları kontrol etmek amacıyla kullanılmaktadırlar. Tip 2 diyabetli hastaların ihtiyacı olan farklı medikasyonları gerçekleştirecek farklı özellikte farmakolojik ajanlar kullanımda olsalar da, mevcut tedavilerle geniş kapsamlı faydalar sağlamak sınırlıdır ve hastalık kabul edilemez düzeylerde morbidite, mortalite ve harcamaya neden olan kardiyovasküler komplikasyonların güçlü bir kaynağı olarak önemini korumaktadır. Diyabet tedavisinde yeni yaklaşımlar, örneğin pankreasın beta hücrelerini uyaran GLP-1 reseptör agonistleri ve dipeptidil dipeptidaz-IV inhibitörleri (vildagliptin) gibi insülinotropik hormonlarla (inkretinler, GIP, GLP-1) ilişkili bileşikler üzerinde klinik çalışmalar devam etmekle birlikte, inkretinmimetik "eksenatid" (ByettaÒ) ve sentetik amilin analoğu "pramlintid asetat" (SymlinÒ)'ın injeksiyonluk preparatları diyabet tedavisinde kullanılmak üzere FDA'den çok yeni onay almışlardır. Diyabet/diyabezite ve komplikasyonlarını önlemek ya da tedavi etmek amacıyla geliştirilen diğer ilaç adayları arasında, kinaz/fosfataz inhibitörleri, PPARg,a dual aktivatörleri ve diğer PPAR agonistleri, insülinomimetikler (örn, vanadium bileşikleri), leptin/insulin/santral sinir sistemi ekseninde etkili ajanlar, insulin reseptör aktivatörleri, immünomodülatörler (P277) anti-VEGF antikorları (bevakizumab), siliyer nörotropik faktör analogları (aksokin, RegeneronÒ), nöropeptid Y antagonistleri, alfa-melanosit stimüle edici hormon analogları, melanin deriştirici hormon antagonistleri, melanokortin-4 reseptör agonistleri, 11b-hidroksisteroid dehidrogenaz-1 antagonistleri, beta3-adrenoseptör agonistleri (TAK 677) sayılabilir. Diyabetik komplikasyonların biyokimyasal mekanizmalarının, ileri glikasyon son ürünleri (AGE), poliyol yolu aktivasyonu ve oksidatif stresteki artışı kapsaması, anti-AGE, aldoz redüktaz inhibitörleri, antioksidanlar (örn, E, C A vitaminleri, polifenoller, karotenoidler) ve diğer mikrobesleyicilerle (örn, eser elementler, lipoik asid, esansiyel yağ asidleri, biotin, niasin) ek tedavi protokolleri geliştirilmesinin temelini oluşturmaktadır. Bazı mikrobesleyicilerin insülinin etkilerini arttırdığı, ve vitamin, mineral, bitkisel ürün kombinasyonların, hipergliseminin uygunsuz sonuçlarını gidermek için sinerjik olarak etkileştikleri bildirilmektedir. Gelecek yıllarda gerçekten de çok sayıda değişiklik diyabetolojiyi etkileyecektir: İnsülinin inhaler ve ağız içi uygulamaları (ExuberaÒ), insulin dozunun otomatizasyonu, metabolik sendromun tüm komponenentlerinde etkili olabilecek ilaçlar, pankreasta embriyonik ve kök hücrelerle yapılan denemeler, diyabet tiplerinde önleyici gen aşılaması bunlar arasında yer almaktadır.
Anahtar Kelimeler: İnsülin, hiperglisemi, enerji metabolizması, diabetes mellitus, gastroenteropankreatik hormonlar, nöropeptidler, metabolik sendrom, diyabezite, oksidatif stres, antidiyabetik ilaçlar, antioksidanlar, inkretinmimetikler, diyabet tedavisinde yeni yaklaşımlar
ABSTRACT
Insulin, produced by pancreas, is the major anabolic hormone whose action is essential for growth, development and homeostasis of glucose, fat and protein metabolism. Insulin secretion is controlled by the level of circulating substrates and by gastroenteropancreatic hormones. The mechanism for the immediate control of blood glucose levels is modulated by energy homeostasis, with the participation of the gut hormones and others produced at the classical endocrine system and adipose tissue, whose actions integrate at the central nervous system. Hypothalamic pathways involved in energy homeostasis can sense the energy status of the body by using neural afferent signals and metabolic cues such as glucose, fatty acids, gastroenteropancreatic and adipose tissue hormones. The alterations of such delicate mechanisms of control cause diseases such as diabetes mellitus and obesity. Among the patients diagnosed with diabetes, ~90% have Type 2 disease, which is characterized by resistance to insulin action and impairment of insulin secretion, rather than an absolute lack of insulin production, as in patients with Type 1 disease. Although a genetic predisposition may contribute to many cases of the disease, factors such as obesity and sedentary habits appear to be equally implicated. The "metabolic syndrome" or "diabesity" (obesity-dependent diabetes), which is described as a consortium of conditions including dyslipidemia, hypertension, and obesity, has emerged as a major public health problem. The incidence of diabesity in the world continues to grow rapidly. The identification of high-risk individuals and lifestyle management can help control diabetes; however, most patients whose disease is inadequately controlled with diet and exercise require pharmacologic intervention. The goals of pharmacologic therapy are to achieve adequate glycemic control while avoiding hypoglycemia and weight gain, and to minimize the risk of future microvascular (retinopathy, nephropathy, and neuropathy) and macrovascular (heart attacks, stroke, and peripheral vascular disease) complications. Although weight gain and hypoglycemia are common side effects of insulin therapy, insulin is the unique alternative for the treatment of Type 1 diabetes. Various pharmacologic agents are available for the management of Type 2 diabetes, including oral insulin secretagogue sulfonylureas (glimepiride, glipizide, gliburide), biguanids (metformin), alpha-glucosidase inhibitors (acarbose), insulin sensitizer thiazolidinediones (pioglitazone and rosiglitazone), glinides (repaglinide, nateglinide), insulin itself, and others such as antihypertensive, antiplatelet and antihyperlipidemic (statins) agents to control of disease-induced complications. Although Type 2 diabetic patient require several different medications and several combination agents have been released, the extent of treatment benefits may be limited and the disease remains a substantial source of cardiovascular complications that cause unacceptable levels of morbidity, mortality, and cost. A number of new approaches to diabetes therapy are currently undergoing clinical trials, including those involving stimulation of the pancreatic beta-cell with the insulinotropic hormone (incretins, GIP and GLP-1)-related compounds such as GLP-1 receptor agonists (liraglutide) and dipeptidyl peptidase-IV inhibitors (vildagliptin). FDA has just approved "exenatide" (ByettaÒ) injection as adjunctive therapy to improve blood sugar control in patients with Type 2 diabetes who have not achieved adequate control on metformin and/or sulphonylurea, two common oral diabetes medications. Exenatide belongs in a class of drugs called incretinmimetics because these drugs mimic the effects of incretins. Other injectible antidiabetic drug is a synthetic analog of human amylin, "pramlintide acetate" (SymlinÒ), was recently approved by the FDA for use in patients with diabetes treated with insulin. Other potential next future candidates are kinase/phosphatase inhibitors, PPARg,a dual activators (ragaglitazar, muraglitazar) and other PPAR agonists, insulinomimetics (e.g., vanadium compounds), insulin receptor activators, leptin/insulin/central nervous system pathway agents, anti-VEGF antibodies (bevacizumab), ciliary neurotrophic factor analogues (axokine, RegeneronÒ), neuropeptide Y antagonists, agouti-related peptide antagonists, alpha-melanocyte-stimulating hormone analogues, melanocortin-4 receptor agonists, melanin concentrating hormone antagonists, 11B-hydroxysteroid dehydrogenase-1 antagonists, beta3-adrenoceptor agonist (TAK 677). Involvement of advanced glycation end products, polyol pathway activation and increased oxidative stress in diabetes complications is the basis of the development of adjunct therapies with anti-advanced glycation end products, aldose reductase inhibitors, dietary antioxidants (e.g., vitamins E, C, A, carotenoids, polyphenols) and other micronutrients (e.g., trace elements, lipoic acid, essential fatty acids, biotin, niacin). Several micronutrients enhance insulin action and the combinations of vitamins, minerals and herbals are reported to interact synergisticly to countering the untoward consequences of hyperglycemia. In fact, many changes will influence diabetology in next years: inhalation and bucal application of insulin (ExuberaÒ), automatisation of insulin dosing, development of drugs functioning in all components of metabolic syndrome, experiments with embryonic and stem cells in pancreas, preventive gene vaccination in both types of diabetes.
Keywords: Insulin, hyperglycemia, energy metabolism, diabetes mellitus, gastroenteropancreatic hormones, neuropeptides, metabolic syndrome, diabesity, oxidative stress, antidiabetic drugs, antioxidants, incretinmimetics, new approaches for diabetes therapy
Insulin, produced by pancreas, is the major anabolic hormone whose action is essential for growth, development and homeostasis of glucose, fat and protein metabolism. Insulin secretion is controlled by the level of circulating substrates and by gastroenteropancreatic hormones. The mechanism for the immediate control of blood glucose levels is modulated by energy homeostasis, with the participation of the gut hormones and others produced at the classical endocrine system and adipose tissue, whose actions integrate at the central nervous system. Hypothalamic pathways involved in energy homeostasis can sense the energy status of the body by using neural afferent signals and metabolic cues such as glucose, fatty acids, gastroenteropancreatic and adipose tissue hormones. The alterations of such delicate mechanisms of control cause diseases such as diabetes mellitus and obesity. Among the patients diagnosed with diabetes, ~90% have Type 2 disease, which is characterized by resistance to insulin action and impairment of insulin secretion, rather than an absolute lack of insulin production, as in patients with Type 1 disease. Although a genetic predisposition may contribute to many cases of the disease, factors such as obesity and sedentary habits appear to be equally implicated. The "metabolic syndrome" or "diabesity" (obesity-dependent diabetes), which is described as a consortium of conditions including dyslipidemia, hypertension, and obesity, has emerged as a major public health problem. The incidence of diabesity in the world continues to grow rapidly. The identification of high-risk individuals and lifestyle management can help control diabetes; however, most patients whose disease is inadequately controlled with diet and exercise require pharmacologic intervention. The goals of pharmacologic therapy are to achieve adequate glycemic control while avoiding hypoglycemia and weight gain, and to minimize the risk of future microvascular (retinopathy, nephropathy, and neuropathy) and macrovascular (heart attacks, stroke, and peripheral vascular disease) complications. Although weight gain and hypoglycemia are common side effects of insulin therapy, insulin is the unique alternative for the treatment of Type 1 diabetes. Various pharmacologic agents are available for the management of Type 2 diabetes, including oral insulin secretagogue sulfonylureas (glimepiride, glipizide, gliburide), biguanids (metformin), alpha-glucosidase inhibitors (acarbose), insulin sensitizer thiazolidinediones (pioglitazone and rosiglitazone), glinides (repaglinide, nateglinide), insulin itself, and others such as antihypertensive, antiplatelet and antihyperlipidemic (statins) agents to control of disease-induced complications. Although Type 2 diabetic patient require several different medications and several combination agents have been released, the extent of treatment benefits may be limited and the disease remains a substantial source of cardiovascular complications that cause unacceptable levels of morbidity, mortality, and cost. A number of new approaches to diabetes therapy are currently undergoing clinical trials, including those involving stimulation of the pancreatic beta-cell with the insulinotropic hormone (incretins, GIP and GLP-1)-related compounds such as GLP-1 receptor agonists (liraglutide) and dipeptidyl peptidase-IV inhibitors (vildagliptin). FDA has just approved "exenatide" (ByettaÒ) injection as adjunctive therapy to improve blood sugar control in patients with Type 2 diabetes who have not achieved adequate control on metformin and/or sulphonylurea, two common oral diabetes medications. Exenatide belongs in a class of drugs called incretinmimetics because these drugs mimic the effects of incretins. Other injectible antidiabetic drug is a synthetic analog of human amylin, "pramlintide acetate" (SymlinÒ), was recently approved by the FDA for use in patients with diabetes treated with insulin. Other potential next future candidates are kinase/phosphatase inhibitors, PPARg,a dual activators (ragaglitazar, muraglitazar) and other PPAR agonists, insulinomimetics (e.g., vanadium compounds), insulin receptor activators, leptin/insulin/central nervous system pathway agents, anti-VEGF antibodies (bevacizumab), ciliary neurotrophic factor analogues (axokine, RegeneronÒ), neuropeptide Y antagonists, agouti-related peptide antagonists, alpha-melanocyte-stimulating hormone analogues, melanocortin-4 receptor agonists, melanin concentrating hormone antagonists, 11B-hydroxysteroid dehydrogenase-1 antagonists, beta3-adrenoceptor agonist (TAK 677). Involvement of advanced glycation end products, polyol pathway activation and increased oxidative stress in diabetes complications is the basis of the development of adjunct therapies with anti-advanced glycation end products, aldose reductase inhibitors, dietary antioxidants (e.g., vitamins E, C, A, carotenoids, polyphenols) and other micronutrients (e.g., trace elements, lipoic acid, essential fatty acids, biotin, niacin). Several micronutrients enhance insulin action and the combinations of vitamins, minerals and herbals are reported to interact synergisticly to countering the untoward consequences of hyperglycemia. In fact, many changes will influence diabetology in next years: inhalation and bucal application of insulin (ExuberaÒ), automatisation of insulin dosing, development of drugs functioning in all components of metabolic syndrome, experiments with embryonic and stem cells in pancreas, preventive gene vaccination in both types of diabetes.
Keywords: Insulin, hyperglycemia, energy metabolism, diabetes mellitus, gastroenteropancreatic hormones, neuropeptides, metabolic syndrome, diabesity, oxidative stress, antidiabetic drugs, antioxidants, incretinmimetics, new approaches for diabetes therapy
.: İşlem Listesi