.: ORİJİNAL ARAŞTIRMA
Embriyonik Beyin Gelişiminde Görevli DCX ve PAFAH1B1 Genlerinde Meydana Gelen SNP'lerin İn Silico Değerlendirilmesi: Biyoinformatik Çalışma
In Silico Evaluation of SNPs Occurring in DCX and PAFAH1B1 Genes Involved in Embryonic Brain Development: Bioinformatic Study
Turkiye Klinikleri J Med Sci. 2022;42(2):119-29
doi: 10.5336/medsci.2021-86727
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
Amaç: DCX geni, sinir sisteminin gelişimi sırasında nöronların mikrotübüllerine bağlanan doublecortin proteinini kodlamaktadır. Doublecortin, göç eden nöronlarda mikrotübülleri bağlar ve stabilize eder. Bu gen ailesinin üyeleri tarafından düzenlenen hücresel süreçler; nöronal göç, nörogenez ve göz reseptör gelişimini de içermektedir. PAFAH1B1 geni nöronal göç sırasında hücre nükleusunun göçünden sorumludur. Literatürde bu genlerde tek nükleotid polimorfizmlerinin etkilerini in silico analizlerle bildiren bir çalışma kaydedilmemiştir. Bu araştırmanın amacı çeşitli hücresel süreçleri düzenleyen Doublecortin-X (DCX) ve PAFAH1B1 genlerindeki tek nükleotid polimorfizmlerinin in silico analizlerle değerlendirilmesidir. Gereç ve Yöntemler: Bu çalışmada DCX ve PAFAH1B1 genlerinde oluşan SNP'lerin, bu genlerin kodladıkları proteinlerin fonksiyonel etkileri, stabilite analizleri ve modellemeleri; SIFT, PolyPhen, Provean, PhD-SNP, Mutation assesor, SNPs&GO, SNAP2, I-Mutant 3.0, MuPro, HOPE veritabanları ile yapıldı. GeneMANIA ile bu genlerin diğer genlerle etkileşimde olduğu gösterildi. Bu genlerdeki mikroRNA işlevlerinin, merkezi sinir sisteminde oluşan hastalıklarla ilişkisine bakmak için Human Disease MicroRNA Database 3.0 kullanıldı. Bulgular: Çeşitli veri tabanları ile yapılan bu çalışmada DCX ve PAFAH1B1 genlerindeki SNP'lerin protein fonksiyonuna zararlı olduğu, stabilite analizlerinde protein kararlılığının bozulmasına neden olduğu sonucuna ulaşıldı. Proteinlerde boyut, yük ve hidrofobisite farklılığı oluştuğu sonucuna ulaşıldı. Sonuç: Boyut, yük ve hidrofobisite değişimi proteinlerin çekirdeğine uyum sağlayamamasına, yük farkıyla etkileşimde olduğu molekülleri iteceği ve hidrofobisite farkından dolayı hidrojen bağlarının doğru pozisyonda oluşamamasına dolayısıyla protein katlanma sorunlarına yol açabileceği sonucuna ulaşıldı. GeneMANIA ile bu genlerin birçok genle etkileşimde olup, çeşitli süreçleri düzenlediği ve bu genlerin mikroRNA'larında değişimin şizofreni, otizm, glioblastoma, beyin neoplazmaları, iskemi, epilepsi, nöroblastoma gibi merkezi sinir sistemi hastalıklarıyla ilişkili olduğu gösterildi.
Anahtar Kelimeler: DCX ve PAFAH1B1 geni; kortikal malformasyonlar; tek nükleotid polimorfizmi; in silico
Amaç: DCX geni, sinir sisteminin gelişimi sırasında nöronların mikrotübüllerine bağlanan doublecortin proteinini kodlamaktadır. Doublecortin, göç eden nöronlarda mikrotübülleri bağlar ve stabilize eder. Bu gen ailesinin üyeleri tarafından düzenlenen hücresel süreçler; nöronal göç, nörogenez ve göz reseptör gelişimini de içermektedir. PAFAH1B1 geni nöronal göç sırasında hücre nükleusunun göçünden sorumludur. Literatürde bu genlerde tek nükleotid polimorfizmlerinin etkilerini in silico analizlerle bildiren bir çalışma kaydedilmemiştir. Bu araştırmanın amacı çeşitli hücresel süreçleri düzenleyen Doublecortin-X (DCX) ve PAFAH1B1 genlerindeki tek nükleotid polimorfizmlerinin in silico analizlerle değerlendirilmesidir. Gereç ve Yöntemler: Bu çalışmada DCX ve PAFAH1B1 genlerinde oluşan SNP'lerin, bu genlerin kodladıkları proteinlerin fonksiyonel etkileri, stabilite analizleri ve modellemeleri; SIFT, PolyPhen, Provean, PhD-SNP, Mutation assesor, SNPs&GO, SNAP2, I-Mutant 3.0, MuPro, HOPE veritabanları ile yapıldı. GeneMANIA ile bu genlerin diğer genlerle etkileşimde olduğu gösterildi. Bu genlerdeki mikroRNA işlevlerinin, merkezi sinir sisteminde oluşan hastalıklarla ilişkisine bakmak için Human Disease MicroRNA Database 3.0 kullanıldı. Bulgular: Çeşitli veri tabanları ile yapılan bu çalışmada DCX ve PAFAH1B1 genlerindeki SNP'lerin protein fonksiyonuna zararlı olduğu, stabilite analizlerinde protein kararlılığının bozulmasına neden olduğu sonucuna ulaşıldı. Proteinlerde boyut, yük ve hidrofobisite farklılığı oluştuğu sonucuna ulaşıldı. Sonuç: Boyut, yük ve hidrofobisite değişimi proteinlerin çekirdeğine uyum sağlayamamasına, yük farkıyla etkileşimde olduğu molekülleri iteceği ve hidrofobisite farkından dolayı hidrojen bağlarının doğru pozisyonda oluşamamasına dolayısıyla protein katlanma sorunlarına yol açabileceği sonucuna ulaşıldı. GeneMANIA ile bu genlerin birçok genle etkileşimde olup, çeşitli süreçleri düzenlediği ve bu genlerin mikroRNA'larında değişimin şizofreni, otizm, glioblastoma, beyin neoplazmaları, iskemi, epilepsi, nöroblastoma gibi merkezi sinir sistemi hastalıklarıyla ilişkili olduğu gösterildi.
Anahtar Kelimeler: DCX ve PAFAH1B1 geni; kortikal malformasyonlar; tek nükleotid polimorfizmi; in silico
ABSTRACT
Objective: The DCX gene encodes the doublecortin protein that binds to the microtubules of neurons during the development of the nervous system. Doublecortin binds and stabilizes microtubules in migrating neurons. Cellular processes regulated by members of this gene family; it also includes neuronal migration, neurogenesis and eye receptor development. The PAFAH1B1 gene is responsible for the migration of the cell nucleus during neuronal migration. There is no study in the literature reporting the effects of single nucleotide polymorphisms in these genes by in silico analysis. The aim of this research is to evaluate single nucleotide polymorphisms in Doublecortin-X (DCX) and PAFAH1B1 genes, which regulate various cellular processes, by in silico analysis. Materials and Methods: In this study, the functional effects, stability analyzes and modeling of the SNPs formed in DCX and PAFAH1B1 genes and the proteins encoded by these genes; SIFT, PolyPhen, Provean, PhD-SNP, Mutation assessor, SNPs&GO, SNAP2, I-Mutant 3.0, MuPro, HOPE databases. These genes were shown to interact with other genes with GeneMANIA. Human Disease MicroRNA Database 3.0 was used to look at the relationship between microRNA functions in these genes and diseases in the central nervous system. Findings: In this study conducted with various databases, SNPs in DCX and PAFAH1B1 genes are harmful to protein function, in stability analyzes, it was concluded that it caused deterioration of protein stability. It was concluded that there were differences in dimension, charge and hydrophobicity in proteins. Conclusion: It was concluded that the change in dimension, charge and hydrophobicity may cause the proteins to not adapt to their nuclei, repel the molecules with which they interact with the charge difference, and the hydrogen bonds cannot be formed in the correct position due to the hydrophobicity difference, thus leading to protein folding problems. With GeneMANIA, it has been shown that these genes interact with many genes and regulate various processes, and that changes in the microRNAs of these genes are associated with central nervous system diseases such as schizophrenia, autism, glioblastoma, brain neoplasms, ischemia, epilepsy, and neuroblastoma.
Keywords: DCX and PAFAH1B1 gene; cortical malformation; single nucleotide polymorphism; in silico
Objective: The DCX gene encodes the doublecortin protein that binds to the microtubules of neurons during the development of the nervous system. Doublecortin binds and stabilizes microtubules in migrating neurons. Cellular processes regulated by members of this gene family; it also includes neuronal migration, neurogenesis and eye receptor development. The PAFAH1B1 gene is responsible for the migration of the cell nucleus during neuronal migration. There is no study in the literature reporting the effects of single nucleotide polymorphisms in these genes by in silico analysis. The aim of this research is to evaluate single nucleotide polymorphisms in Doublecortin-X (DCX) and PAFAH1B1 genes, which regulate various cellular processes, by in silico analysis. Materials and Methods: In this study, the functional effects, stability analyzes and modeling of the SNPs formed in DCX and PAFAH1B1 genes and the proteins encoded by these genes; SIFT, PolyPhen, Provean, PhD-SNP, Mutation assessor, SNPs&GO, SNAP2, I-Mutant 3.0, MuPro, HOPE databases. These genes were shown to interact with other genes with GeneMANIA. Human Disease MicroRNA Database 3.0 was used to look at the relationship between microRNA functions in these genes and diseases in the central nervous system. Findings: In this study conducted with various databases, SNPs in DCX and PAFAH1B1 genes are harmful to protein function, in stability analyzes, it was concluded that it caused deterioration of protein stability. It was concluded that there were differences in dimension, charge and hydrophobicity in proteins. Conclusion: It was concluded that the change in dimension, charge and hydrophobicity may cause the proteins to not adapt to their nuclei, repel the molecules with which they interact with the charge difference, and the hydrogen bonds cannot be formed in the correct position due to the hydrophobicity difference, thus leading to protein folding problems. With GeneMANIA, it has been shown that these genes interact with many genes and regulate various processes, and that changes in the microRNAs of these genes are associated with central nervous system diseases such as schizophrenia, autism, glioblastoma, brain neoplasms, ischemia, epilepsy, and neuroblastoma.
Keywords: DCX and PAFAH1B1 gene; cortical malformation; single nucleotide polymorphism; in silico
REFERANSLAR:
- Zare I, Paul D, Moody S. Doublecortin mutation in an adolescent male. Child Neurol Open. 2019;6:2329048X19836589. [Crossref] [PubMed] [PMC]
- Aydın K. Bölüm 14: Çocuklarda kortikal gelişimsel malformasyonlar. Tatlı B, Özmen M, editörler. Yenidoğan Nörolojisi. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri; 2016. p.201-28.
- Dijkmans TF, van Hooijdonk LW, Fitzsimons CP, Vreugdenhil E. The doublecortin gene family and disorders of neuronal structure. Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2010;10(1):32-46. [Crossref] [PubMed]
- Dobyns WB, Andermann E, Andermann F, Czapansky-Beilman D, Dubeau F, Dulac O, et al. X-linked malformations of neuronal migration. Neurology. 1996;47(2):331-9. [Crossref] [PubMed]
- Pinard JM, Motte J, Chiron C, Brian R, Andermann E, Dulac O. Subcortical laminar heterotopia and lissencephaly in two families: a single X linked dominant gene. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1994;57(8):914-20. [Crossref] [PubMed] [PMC]
- Pilz DT, Matsumoto N, Minnerath S, Mills P, Gleeson JG, Allen KM, et al. LIS1 and XLIS (DCX) mutations cause most classical lissencephaly, but different patterns of malformation. Hum Mol Genet. 1998;7(13):2029-37. [Crossref] [PubMed]
- Poirier K, Keays DA, Francis F, Saillour Y, Bahi N, Manouvrier S, et al. Large spectrum of lissencephaly and pachygyria phenotypes resulting from de novo missense mutations in tubulin alpha 1A (TUBA1A). Hum Mutat. 2007;28(11):1055-64. [Crossref] [PubMed]
- Guedes-Dias P, Holzbaur ELF. Axonal transport: driving synaptic function. Science. 2019;366(6462):eaaw9997. [Crossref] [PubMed] [PMC]
- Tanrıdağ O. Dil, Konuşma ve Davranışlar Açısından Çocuk Beyninin Gelişimi ve Nörogelişimsel Problemler. Bölüm 4. Beyin gelişiminden psikiyatriye ve geriatriye giden yol. 1. Baskı. İstanbul: Üsküdar Üniversitesi Yayınları; 2018. p.67-70.
- Geschwind DH, Robidoux J, Alarcón M, Miller BL, Wilhelmsen KC, Cummings JL, et al. Dementia and neurodevelopmental predisposition: cognitive dysfunction in presymptomatic subjects precedes dementia by decades in frontotemporal dementia. Ann Neurol. 2001;50(6):741-6. [Crossref] [PubMed]
- Murray RM, Lewis SW. Is schizophrenia a neurodevelopmental disorder? Br Med J (Clin Res Ed). 1987;295(6600):681-2. [Crossref] [PubMed] [PMC]
- Bartel DP. MicroRNAs: target recognition and regulatory functions. Cell. 2009;136(2):215-33. [Crossref] [PubMed] [PMC]
- Pappalardo F, Russo G, Tshinanu FM, Viceconti M. In silico clinical trials: concepts and early adoptions. Brief Bioinform. 2019;20(5):1699-708. [Crossref] [PubMed]
- Gleeson JG, Allen KM, Fox JW, Lamperti ED, Berkovic S, Scheffer I, et al. Doublecortin, a brain-specific gene mutated in human X-linked lissencephaly and double cortex syndrome, encodes a putative signaling protein. Cell. 1998;92(1):63-72. [Crossref] [PubMed]
- Pramparo T, Youn YH, Yingling J, Hirotsune S, Wynshaw-Boris A. Novel embryonic neuronal migration and proliferation defects in Dcx mutant mice are exacerbated by Lis1 reduction. J Neurosci. 2010;30(8):3002-12. [Crossref] [PubMed] [PMC]
- Tokuoka SM, Ishii S, Kawamura N, Satoh M, Shimada A, Sasaki S, et al. Involvement of platelet-activating factor and LIS1 in neuronal migration. Eur J Neurosci. 2003;18(3):563-70. [Crossref] [PubMed]
- Bai J, Ramos RL, Paramasivam M, Siddiqi F, Ackman JB, LoTurco JJ. The role of DCX and LIS1 in migration through the lateral cortical stream of developing forebrain. Dev Neurosci. 2008;30(1-3):144-56. [Crossref] [PubMed]
- Pilz DT, Kuc J, Matsumoto N, Bodurtha J, Bernadi B, Tassinari CA, et al. Subcortical band heterotopia in rare affected males can be caused by missense mutations in DCX (XLIS) or LIS1. Hum Mol Genet. 1999;8(9):1757-60. [Crossref] [PubMed]
- Caspi M, Coquelle FM, Koifman C, Levy T, Arai H, Aoki J, et al. LIS1 missense mutations: variable phenotypes result from unpredictable alterations in biochemical and cellular properties. J Biol Chem. 2003;278(40):38740-8. [Crossref] [PubMed]
- Mineyko A, Doja A, Hurteau J, Dobyns WB, Das S, Boycott KM. A novel missense mutation in LIS1 in a child with subcortical band heterotopia and pachygyria inherited from his mildly affected mother with somatic mosaicism. J Child Neurol. 2010;25(6):738-41. [Crossref] [PubMed]
- Shen XM, Brengman JM, Edvardson S, Sine SM, Engel AG. Highly fatal fast-channel syndrome caused by AChR ε subunit mutation at the agonist binding site. Neurology. 2012;79(5):449-54. [Crossref] [PubMed] [PMC]
- Felekkis K, Touvana E, Stefanou Ch, Deltas C. microRNAs: a newly described class of encoded molecules that play a role in health and disease. Hippokratia. 2010;14(4):236-40. [PubMed] [PMC]
- Friocourt G, Koulakoff A, Chafey P, Boucher D, Fauchereau F, Chelly J, et al. Doublecortin functions at the extremities of growing neuronal processes. Cereb Cortex. 2003;13(6):620-6. [Crossref] [PubMed]
- Gleeson JG, Lin PT, Flanagan LA, Walsh CA. Doublecortin is a microtubule-associated protein and is expressed widely by migrating neurons. Neuron. 1999;23(2):257-71. [Crossref] [PubMed]
.: İşlem Listesi