Türkiye Klinikleri İç Hastalıkları Dergisi

.: DERLEME
Çölyak Hastalığında Moleküler Tanı Testleri ve Farmakolojik Tedavi Yaklaşımları: Sistematik Derleme
Molecular Diagnostic Tests and Pharmacological Therapy Approaches in Celiac Disease: A Systematic Review
Münevver Nazlıcan ZENGİNa, Yasemin ŞAHİNa, Hande YÜCEb, Osman ÇİFTÇİa
aPamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji ABD, Denizli, Türkiye
bİnönü Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji ABD, Malatya, Türkiye
Turkiye Klinikleri J Intern Med. 2022;7(2/3):63-73
doi: 10.5336/intermed.2022-90367
Makale Dili: TR
Tam Metin
Ücretsiz Erişim
ÖZET
 Otoimmün hastalıklar otoantikor üretimi ve doku yıkımı ile karakterize olup kalıtsal ve çevresel faktörlerden etkilenmektedir. Çölyak hastalığı genetik olarak yatkın olan bireylerde diyetle alınan glutene karşı duyarlılık sonucunda ortaya çıkan immünolojik olarak gelişen inflamatuvar yanıt sonucu intestinal villuslarda hasar ve klinik olarak malabsorpsiyona neden olan kronik otoimmün bir hastalıktır. İnflamasyon sürecien spesifik antikor üretimi eşilik eder ve gastrointestinal semptomlarla birlikte çeşitli bağırsak dışı semptomlara yol açar. Hastalığın dünyadaki prevalansının %1 olduğu tahmin edilmekle birlikte hastalığın tanısında kullanılan duyarlı ve spesifik testlerinin kullanılması nedeniyle bildirilen vaka sayısı gün geçtikçe artmaktadır. Hastalığın temelinde insan lökosit antijeni (HLA)-DQA1/B1 lokuslarındaki allellerle kodlanan HLA sınıf II protein moleküllerinin olduğu bilinmektedir. Klinik testlerde moleküler teşhis yöntemlerinde en çok HLA- DQA1/ DQB1, HLA-DRB1, HLA-DRA, CTLA4 ve MYO9B gen bölgeleri taranmaktadır. Hastalığın tedavisinde farmakolojik bir yaklaşım bulunmamakla birlikte, glutensiz diyet etkin olarak kabul edilen tek tedavi yöntemidir. Alternatif veya destekleyici bir tedavi yönteminin bulunması için preklinik ve klinik olarak oral endopeptidazlar, transglutaminaz inhibitörleri, glukokortikoidler, mikrobiyota ilişkili tedaviler, gluten bağlayıcı polimerler, immünomodülatör peptitler gibi farklı tedaviler denenmektedir. Glutene karşı bağışıklık toleransını yeniden sağlamak veya gluten kaynaklı bağışıklık aktivasyonu engellemek amacıyla potansiyel terapötik ajanların araştırmaları devam etmektedir. Yazılan derlemede çölyak hastalarına yönelik etkili bir terapötik yaklaşım bulmak amacıyla, literatürde yer alan güncel çalışmalar gözden geçirilmiştir.

Anahtar Kelimeler: Çölyak hastalığı; otoimmünite; genetik test; ilaç tedavisi
ABSTRACT
 Autoimmune diseases are characterized by autoantibody production and tissue destruction and are affected by hereditary and environmental factors. Celiac disease is a chronic autoimmune disease that causes damage to intestinal villi and clinical malabsorption as a result of an immunologically developed inflammatory response resulting from sensitivity to dietary gluten in individuals who are genetically predisposed. The inflammatory process is accompanied by the production of specific antibodies and causes a variety of extra-intestinal symptoms along with gastrointestinal symptoms. Although the prevalence of the disease in the world is estimated at 1%, the number of reported cases is increasing day by day due to the use of sensitive and specific tests in the diagnosis of the disease. It is known that HLA class II protein molecules encoded by the alleles in the human leukocyte antigen (HLA)-DQA1/B1 loci are the basis of the disease. In clinical tests, molecular diagnostic methods mostly scan the HLA-DQA1/DQB1, HLA-DRB1, HLA-DRA, CTLA4, and MYO9B gene regions. Although there is no pharmacological approach to the treatment of the disease, a gluten-free diet is the only effective treatment method. In order to find an alternative or supportive treatment method, different treatments such as oral endopeptidases, transglutaminase inhibitors, glucocorticoids, microbiota-related treatments, gluten-binding polymers, and immunomodulatory peptides are tried both preclinically and clinically. Research continues for potential therapeutic agents to restore immune tolerance to gluten or to inhibit gluten-induced immune activation. In this review, current studies in the literature were reviewed in order to find an effective therapeutic approach for celiac patients.

Keywords: Celiac disease; autoimmunity; genetic testing; drug therapy
REFERANSLAR:
  1. Ludvigsson JF, Leffler DA, Bai JC, Biagi F, Fasano A, Green PH, etal. The Oslo definitions for coeliac disease and related terms. Gut. 2013;62(1):43-52. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  2. Sahin Y. Celiac disease in children: a review of the literature. World J Clin Pediatr. 2021;10(4):53-71. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  3. Singh P, Arora A, Strand TA, Leffler DA, Catassi C, Green PH, et al. Global Prevalence of Celiac Disease: systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018;16(6):823-36.e2. [Crossref]  [PubMed] 
  4. Tunçer E, Yabancı Ayhan N. Çölyak hastalığında mikro besin ögeleri [Micronutrients deficiencies and nutritional recommendations in celiac disease]. Bandırma Onyedi Eylül Üniversitesi Sağlık Bilimleri ve Araştırmaları Dergisi. 2021;3(1). [Crossref] 
  5. King JA, Jeong J, Underwood FE, Quan J, Panaccione N, Windsor JW, et al. Incidence of celiac disease is increasing over time: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2020;115(4):507-25. [Crossref]  [PubMed] 
  6. Yıldırım H, Öngün Yılmaz H. Çölyak hastalığı ile tamamlayıcı beslenme, anne sütü ve emzirme ilişkisi [The relationship between celiac disease and complementary feeding, breast milk and breastfeeding]. Türkiye Sağlık Bilimleri ve Araştırmaları Dergisi. 2021;4(3):85-98. [Crossref] 
  7. Shewry PR, Halford NG, Belton PS, Tatham AS. The structure and properties of gluten: an elastic protein from wheat grain. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2002;357(1418):133-42. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  8. Guandalini S, Discepolo V. Celiac disease. In: Guandalini S, Dhawan A, Branski D, eds. Textbook of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition: A Comprehensive Guide to Practice. 1st ed. Switzerland: Springer International Publishing; 2016. p.425-69.
  9. Leonard MM, Sapone A, Catassi C, Fasano A. Celiac disease and nonceliac gluten sensitivity: a review. JAMA. 2017;318(7):647-56. [Crossref]  [PubMed] 
  10. Reilly NR, Aguilar K, Hassid BG, Cheng J, Defelice AR, Kazlow P, et al. Celiac disease in normal-weight and overweight children: clinical features and growth outcomes following a gluten-free diet. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011;53(5):528-31. [Crossref]  [PubMed] 
  11. Baydoun A, Maakaron JE, Halawi H, Abou Rahal J, Taher AT. Hematological manifestations of celiac disease. Scand J Gastroenterol. 2012;47(12):1401-11. [Crossref]  [PubMed] 
  12. Kamycheva E, Goto T, Camargo CA Jr. Celiac disease is associated with reduced bone mineral density and increased FRAX scores in the US National Health and Nutrition Examination Survey. Osteoporos Int. 2017;28(3):781-90. [Crossref]  [PubMed] 
  13. Torres MI, Palomeque T, Lorite P. Celiac disease and other autoimmune disorders. In: Torres MI, Lorite P, eds. Autoimmunity- Pathogenesis, Clinical Aspects and Therapy of Specific Autoimmune Diseases. InTech; 2015. [Crossref] 
  14. Caio G, Volta U, Sapone A, Leffler DA, De Giorgio R, Catassi C, et al. Celiac disease: a comprehensive current review. BMC Med. 2019;17(1):142. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  15. Rashtak S, Murray JA. Review article: coeliac disease, new approaches to therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2012;35(7):768-81. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  16. Lee AR, Wolf RL, Lebwohl B, Ciaccio EJ, Green PHR. Persistent economic burden of the gluten free diet. Nutrients. 2019;11(2):399. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  17. Parkes M, Cortes A, van Heel DA, Brown MA. Genetic insights into common pathways and complex relationships among immune-mediated diseases. Nat Rev Genet. 2013;14(9):661-73. [Crossref]  [PubMed] 
  18. Dieterich W, Ehnis T, Bauer M, Donner P, Volta U, Riecken EO, et al. Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease. Nat Med. 1997;3(7):797-801. [Crossref]  [PubMed] 
  19. Malheiro AJ, Dean LC, Hoeppner MA, Lyoshin V, Gu B, Chen C, et al. How the NIH Genetic Testing Registry and Medical Genetics Summaries can help oncologists adopt pharmacogenetics guidelines. 2020;38(15 Suppl):e14141. [Crossref] 
  20. Ronquillo JG, Weng C, Lester WT. Assessing the readiness of precision medicine interoperabilty: an exploratory study of the National Institutes of Health genetic testing registry. J Innov Health Inform. 2017;24(4):918. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  21. Rubinstein WS, Maglott DR, Lee JM, Kattman BL, Malheiro AJ, Ovetsky M, et al. The NIH genetic testing registry: a new, centralized database of genetic tests to enable access to comprehensive information and improve transparency. Nucleic Acids Res. 2013;41(Database issue):D925-35. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  22. Vanga RR, Kelly CP. Novel therapeutic approaches for celiac disease. Discov Med. 2014;17(95):285-93. [PubMed] 
  23. Tack GJ, van de Water JM, Bruins MJ, Kooy-Winkelaar EM, van Bergen J, Bonnet P, et al. Consumption of gluten with gluten-degrading enzyme by celiac patients: a pilot-study. World J Gastroenterol. 2013;19(35):5837-47. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  24. Gottlieb K, Dawson J, Hussain F, Murray JA. Development of drugs for celiac disease: review of endpoints for Phase 2 and 3 trials. Gastroenterol Rep (Oxf). 2015;3(2):91-102. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  25. Tye-Din JA, Galipeau HJ, Agardh D. Celiac disease: a review of current concepts in pathogenesis, prevention, and novel therapies. Front Pediatr. 2018;6:350. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  26. Lähdeaho ML, Kaukinen K, Laurila K, Vuotikka P, Koivurova OP, Kärjä-Lahdensuu T, et al. Glutenase ALV003 attenuates gluten-induced mucosal injury in patients with celiac disease. Gastroenterology. 2014;146(7):1649-58. [Crossref]  [PubMed] 
  27. Syage JA, Green PHR, Khosla C, Adelman DC, Sealey-Voyksner JA, Murray JA. Latiglutenase treatment for celiac disease: symptom and quality of life ımprovement for seropositive patients on a gluten-free diet. GastroHep. 2019;1(6):293-301. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  28. Wolf C, Siegel JB, Tinberg C, Camarca A, Gianfrani C, Paski S, et al. Engineering of Kuma030: a gliadin peptidase that rapidly degrades immunogenic gliadin peptides in gastric conditions. J Am Chem Soc. 2015;137(40):13106-13. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  29. Pultz IS, Hill M, Vitanza JM, Wolf C, Saaby L, Liu T, et al. Gluten degradation, pharmacokinetics, safety, and tolerability of tak-062, an engineered enzyme to treat celiac disease. Gastroenterology. 2021;161(1):81-93.e3. [Crossref]  [PubMed] 
  30. Pultz IS, Leffler D, Liu T, Winkle P, Vitanza J, Hill M. 1125 KUMA062 effectively digests gluten in the human stomach: results of a phase 1 study. Gastroenterology. 2020;158(6):S-218. [Crossref] 
  31. Rauhavirta T, Oittinen M, Kivistö R, Männistö PT, Garcia-Horsman JA, Wang Z, et al. Are transglutaminase 2 inhibitors able to reduce gliadin-induced toxicity related to celiac disease? A proof-of-concept study. J Clin Immunol. 2013;33(1):134-42. [Crossref]  [PubMed] 
  32. Cengiz C. Çölyak hastalığında yeni terapötik yaklaşımlar [New therapeutic approaches in celiac disease]. Güncel Gastroenteroloji. 2010;14(4):198-201.
  33. Alhassan E, Yadav A, Kelly CP, Mukherjee R. Novel nondietary therapies for celiac disease. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2019;8(3):335-45. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  34. Ventura MAE, Sajko K, Hils M, Pasternack R, Greinwald R, Tewes B, et al. Su1161-the oral transglutaminase 2 (TG2) inhibitor Zed1227 blocks TG2 activity in a mouse model of intestinal inflammation. Gastroenterology. 2018;154(6):S-490. [Crossref] 
  35. Shalimar, Das P, Sreenivas V, Datta Gupta S, Panda SK, Makharia GK. Effect of addition of short course of prednisolone to gluten-free diet on mucosal epithelial cell regeneration and apoptosis in celiac disease: a pilot randomized controlled trial. Dig Dis Sci. 2012;57(12):3116-25. [Crossref]  [PubMed] 
  36. Ciacci C, Maiuri L, Russo I, Tortora R, Bucci C, Cappello C, et al. Efficacy of budesonide therapy in the early phase of treatment of adult coeliac disease patients with malabsorption: an in vivo/in vitro pilot study. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2009;36(12):1170-6. [Crossref]  [PubMed] 
  37. Therrien A, Silvester JA, Leffler DA, Kelly CP. Efficacy of enteric-release oral budesonide in treatment of acute reactions to gluten in patients with celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18(1):254-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  38. Mukewar SS, Sharma A, Rubio-Tapia A, Wu TT, Jabri B, Murray JA. Open-capsule budesonide for refractory celiac disease. Am J Gastroenterol. 2017;112(6):959-67. [Crossref]  [PubMed] 
  39. Marasco G, Cirota GG, Rossini B, Lungaro L, Di Biase AR, Colecchia A, et al. Probiotics, prebiotics and other dietary supplements for gut microbiota modulation in celiac disease patients. Nutrients. 2020;12(9):2674. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  40. Cristofori F, Indrio F, Miniello VL, De Angelis M, Francavilla R. Probiotics in celiac disease. Nutrients. 2018;10(12):1824. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  41. Galipeau H, McCarville JL, Moeller S, Murray JA, Alaedini A, Jabri B, et al. Tu1749 Gluten-Induced Responses in NOD/DQ8 Mice Are Influenced by Bacterial Colonization. Gastroenterology. 2014;5 Supplement 1(146):S-833. [Crossref] 
  42. D'Arienzo R, Maurano F, Luongo D, Mazzarella G, Stefanile R, Troncone R, et al. Adjuvant effect of Lactobacillus casei in a mouse model of gluten sensitivity. Immunol Lett. 2008;119(1-2):78-83. [Crossref]  [PubMed] 
  43. D'Arienzo R, Stefanile R, Maurano F, Mazzarella G, Ricca E, Troncone R, et al. Immunomodulatory effects of Lactobacillus casei administration in a mouse model of gliadin-sensitive enteropathy. Scand J Immunol. 2011;74(4):335-41. [Crossref]  [PubMed] 
  44. Lindfors K, Blomqvist T, Juuti-Uusitalo K, Stenman S, Venäläinen J, Mäki M, et al. Live probiotic Bifidobacterium lactis bacteria inhibit the toxic effects induced by wheat gliadin in epithelial cell culture. Clin Exp Immunol. 2008;152(3):552-8. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  45. Papista C, Gerakopoulos V, Kourelis A, Sounidaki M, Kontana A, Berthelot L, et al. Gluten induces coeliac-like disease in sensitised mice involving IgA, CD71 and transglutaminase 2 interactions that are prevented by probiotics. Lab Invest. 2012;92(4):625-35. [Crossref]  [PubMed] 
  46. Klemenak M, Dolin?ek J, Langerholc T, Di Gioia D, Mičetić-Turk D. Administration of Bifidobacterium breve decreases the production of TNF-α in children with celiac disease. Dig Dis Sci. 2015;60(11):3386-92. [Crossref]  [PubMed] 
  47. Francavilla R, Piccolo M, Francavilla A, Polimeno L, Semeraro F, Cristofori F, et al. Clinical and microbiological effect of a multispecies probiotic supplementation in celiac patients with persistent IBS-type symptoms: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. J Clin Gastroenterol. 2019;53(3):e117-25. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  48. Helmby H. Human helminth therapy to treat inflammatory disorders-where do we stand? BMC Immunol. 2015;16:12. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  49. Croese J, Gaze ST, Loukas A. Changed gluten immunity in celiac disease by Necator americanus provides new insights into autoimmunity. Int J Parasitol. 2013;43(3-4):275-82. [Crossref]  [PubMed] 
  50. McSorley HJ, Gaze S, Daveson J, Jones D, Anderson RP, Clouston A, et al. Suppression of inflammatory immune responses in celiac disease by experimental hookworm infection. PLoS One. 2011;6(9):e24092. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  51. Croese J, Giacomin P, Navarro S, Clouston A, McCann L, Dougall A, et al. Experimental hookworm infection and gluten microchallenge promote tolerance in celiac disease. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(2):508-16. [Crossref]  [PubMed] 
  52. Pinier M, Fuhrmann G, Galipeau HJ, Rivard N, Murray JA, David CS, et al. The copolymer P(HEMA-co-SS) binds gluten and reduces immune response in gluten-sensitized mice and human tissues. Gastroenterology. 2012;142(2):316-25.e1-12. [Crossref]  [PubMed] 
  53. McCarville JL, Nisemblat Y, Galipeau HJ, Jury J, Tabakman R, Cohen A, et al. BL-7010 demonstrates specific binding to gliadin and reduces gluten-associated pathology in a chronic mouse model of gliadin sensitivity. PLoS One. 2014;9(11):e109972. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  54. ClinicalTrials.gov [Internet]. [Cited: April 6, 2022]. Safety and Systemic Exposure Study of BL-7010 in Well-Controlled Celiac Patients.-Full Text View. Available from: [Link] 
  55. Freitag TL, Podojil JR, Pearson RM, Fokta FJ, Sahl C, Messing M, et al. Gliadin nanoparticles induce immune tolerance to gliadin in mouse models of celiac disease. Gastroenterology. 2020;158(6):1667-81.e12. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  56. Kelly C, Murray J, Leffler DA, Bledsoe A, Smithson G, Podojil JR, et al. CNP-101 Prevents Gluten Challenge Induced Immune Activation in Adults with Celiac Disease. United European Gastroenterology Journal. 2019;7 Issue 8(Supplement). [Link] 
  57. ClinicalTrials.gov [Internet]. [Cited: April 6, 2022]. Search of: NCT03486990-List Results. Available from: [Link] 
  58. Castillo NE, Leffler DA. Celiac disease as a model disorder for testing novel autoimmune therapeutics. The Value of BCG and TNF in Autoimmunity. 1st ed. Cambridge, Massachusetts: Academic Press; 2014. p.126-39. [Crossref] 
  59. Gopalakrishnan S, Tripathi A, Tamiz AP, Alkan SS, Pandey NB. Larazotide acetate promotes tight junction assembly in epithelial cells. Peptides. 2012;35(1):95-101. [Crossref]  [PubMed] 
  60. Paterson BM, Lammers KM, Arrieta MC, Fasano A, Meddings JB. The safety, tolerance, pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of single doses of AT-1001 in coeliac disease subjects: a proof of concept study. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26(5):757-66. [Crossref]  [PubMed] 
  61. Leffler DA, Kelly CP, Abdallah HZ, Colatrella AM, Harris LA, Leon F, et al. A randomized, double-blind study of larazotide acetate to prevent the activation of celiac disease during gluten challenge. Am J Gastroenterol. 2012;107(10):1554-62. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  62. Leffler DA, Kelly CP, Green PH, Fedorak RN, DiMarino A, Perrow W, et al. Larazotide acetate for persistent symptoms of celiac disease despite a gluten-free diet: a randomized controlled trial. Gastroenterology. 2015;148(7):1311-9.e6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  63. Sample DA, Sunwoo HH, Huynh HQ, Rylance HL, Robert CL, Xu BW, et al. AGY, a novel egg yolk-derived anti-gliadin antibody, is safe for patients with celiac disease. Dig Dis Sci. 2017;62(5):1277-85. [Crossref]  [PubMed] 
  64. Palaniyappan A, Das D, Kammila S, Suresh MR, Sunwoo HH. Diagnostics of severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus (SARS-CoV) nucleocapsid antigen using chicken immunoglobulin Y. Poult Sci. 2012;91(3):636-42. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  65. Gujral N, Löbenberg R, Suresh M, Sunwoo H. In-vitro and in-vivo binding activity of chicken egg yolk immunoglobulin Y (IgY) against gliadin in food matrix. J Agric Food Chem. 2012;60(12):3166-72. [Crossref]  [PubMed] 
  66. Lähdeaho ML, Scheinin M, Vuotikka P, Taavela J, Popp A, Laukkarinen J, et al. Safety and efficacy of AMG 714 in adults with coeliac disease exposed to gluten challenge: a phase 2a, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4(12):948-59. [Crossref]  [PubMed] 
  67. Cellier C, Bouma G, van Gils T, Khater S, Malamut G, Crespo L, et al; RCD-II Study Group Investigators. Safety and efficacy of AMG 714 in patients with type 2 refractory coeliac disease: a phase 2a, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4(12):960-970. [PubMed] 
  68. Motta JP, Bermúdez-Humarán LG, Deraison C, Martin L, Rolland C, Rousset P, et al. Food-grade bacteria expressing elafin protect against inflammation and restore colon homeostasis. Sci Transl Med. 2012;4(158):158ra144. [Crossref]  [PubMed] 
  69. Galipeau HJ, Wiepjes M, Motta JP, Schulz JD, Jury J, Natividad JM, et al. Novel role of the serine protease inhibitor elafin in gluten-related disorders. Am J Gastroenterol. 2014;109(5):748-56. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014