Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

Ateroskleroz Gelişim Sürecinde Kinürenin Yolağının Rolü: Geleneksel Derleme
The Role of the Kynurenine Pathway on the Developmental Process of Atherosclerosis: Traditional Review
Abdullah Burak KARADUMANa,b, Sinem ILGINa
aAnadolu Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji AD, Eskişehir, Türkiye
bHacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji AD, Ankara, Türkiye
J Lit Pharm Sci. 2024;13(2):117-23
doi: 10.5336/pharmsci.2024-101603
Makale Dili: TR
Tam Metin
Ücretsiz Erişim
ÖZET
 Dünya genelinde ölümlerin başlıca nedeni olarak ifade edilen kardiyovasküler hastalıkların altında yatan etken genellikle aterosklerozdur. Ateroskleroz, intimal düşük yoğunluklu lipoprotein birikiminin artmasıyla başlayan ve endotel hücre geçirgenliğinin arttığı kronik inflamatuar bir durumdur. İnflamasyonun aterosklerotik olayların temel etkeni olduğu vurgulanmaktadır. Bilindiği gibi inflamasyon, vücudu enfeksiyonlara ve diğer hasarlara karşı koruyan ve iyileşmeyi destekleyen fizyolojik bir süreçtir. Ancak inflamatuar süreçler sırasında kalıcı immün reaksiyonlar aterosklerotik sürecin belirgin özelliğidir. Aterosklerozun farklı aşamalarında birçok immün sistem hücresi rol oynamaktadır. Son yıllarda, bazı amino asitlerin metabolik yolakları, inflamasyon ile ilgili mekanizmaların kontrolünde kritik kontrol noktaları olarak ifade edilmektedir. İmmün ve inflamatuar yanıtların önemli düzenleyicileri olarak ortaya çıkan farklı metabolik yolaklar arasında triptofan metabolizması kardiyovasküler hastalıkların gelişiminde önemli bir rol oynamaktadır. Triptofan metabolizmasındaki değişiklikler ile aterosklerozun başlangıcı ve ilerlemesi arasındaki ilişki tanımlanmıştır. Triptofan metabolizmasının %95'inden sorumlu olan metabolik yolak kinürenin yolağıdır. Sistemik düşük dereceli immün aracılıklı inflamasyon, interferon-γ gibi proinflamatuar sitokinlerin rol oynadığı aterosklerozda belirleyicidir. İnterferon-γ, indolamin 2,3-dioksijenaz enzimini yukarı regüle ederek triptofanın serum seviyelerini azaltmakta ve kinürenin yolağının metabolit düzeylerini artırmaktadır. Artan indolamin 2,3-dioksijenaz ekspresyonu ve aktivitesi ateroskleroz sürecini hızlandırmaktadır. Çalışmalar kinürenin yolağının biyoaktif metabolitlerinin ateroskleroz gelişiminde inflamatuar sürece katkısını göstermiştir. Bu derlemede, kinürenin yolağı temelinde triptofan metabolizması ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklar arasındaki ilişkiye dikkat çeken güncel araştırmalar özetlemektedir.

Anahtar Kelimeler: Ateroskleroz; inflamasyon; triptofan metabolizması; kinürenin yolağı
ABSTRACT
 The underlying factor behind cardiovascular diseases, which are commonly cited as the primary cause of death worldwide, is usually atherosclerosis. Atherosclerosis is a chronic inflammatory condition characterized by increased intimal low-density lipoprotein deposition and increased endothelial cell permeability. It is emphasized that inflammation is the main factor of atherosclerotic events. As is known, inflammation is a physiological process that protects the body against infections and other injuries and supports healing. Persistent immune reactions during inflammatory processes are a characteristic feature of the atherosclerotic process. Various stages of atherosclerosis involve the participation of numerous immune system cells. In recent years, certain amino acid metabolic pathways have been identified as critical control points in controlling inflammation-related mechanisms. The metabolism of tryptophan among different metabolic pathways, emerging as significant regulators of immune and inflammatory responses, plays an important role in developing cardiovascular diseases. The relationship between changes in tryptophan metabolism and the initiation and progression of atherosclerosis has been defined. The metabolic pathway responsible for approximately 95% of tryptophan metabolism is the kynurenine pathway. Systemic low-grade immunemediated inflammation is a hallmark of atherosclerosis in which proinflammatory cytokines such as interferon-γ play a role. Interferon-γ decreases serum levels of tryptophan and increases levels of metabolites of the kynurenine pathway by upregulating the indoleamine 2,3-dioxygenase enzyme. Increased indoleamine 2,3-dioxygenase enzyme expression and activity accelerate the atherosclerosis process. Studies have shown that bioactive metabolites of the kynurenine pathway contribute to the inflammatory process in the development of atherosclerosis. In this review, current research is summarized, highlighting the relationship between tryptophan metabolism and atherosclerotic cardiovascular disease based on the kynurenine pathway.

Keywords: Atherosclerosis; inflammation; tryptophan metabolism; kynurenine pathway
REFERANSLAR:
  1. Libby P, Buring JE, Badimon L, Hansson GK, Deanfield J, Bittencourt MS, et al. Atherosclerosis. Nat Rev Dis Primers. 2019;5(1):56. [Crossref]  [PubMed] 
  2. Teunis CJ, Stroes ESG, Boekholdt SM, Wareham NJ, Murphy AJ, Nieuwdorp M, et al. Tryptophan metabolites and incident cardiovascular disease: The EPIC-Norfolk prospective population study. Atherosclerosis. 2023;387:117344. [Crossref]  [PubMed] 
  3. Bays HE, Taub PR, Epstein E, Michos ED, Ferraro RA, Bailey AL, et al. Ten things to know about ten cardiovascular disease risk factors. Am J Prev Cardiol. 2021;5:100149. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  4. Nishimura M, Yamashita A, Matsuura Y, Okutsu J, Fukahori A, Hirata T, et al. Upregulated kynurenine pathway enzymes in aortic atherosclerotic aneurysm: macrophage kynureninase downregulates inflammation. J Atheroscler Thromb. 2021;28(11):1214-40. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  5. Ala M, Eftekhar SP. The footprint of kynurenine pathway in cardiovascular diseases. Int J Tryptophan Res. 2022;15:11786469221096643. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  6. Mallika V, Goswami B, Rajappa M. Atherosclerosis pathophysiology and the role of novel risk factors: a clinicobiochemical perspective. Angiology. 2007;58(5):513-22. [Crossref]  [PubMed] 
  7. Alfarisi HAH, Mohamed ZBH, Bin IM. Basic pathogenic mechanisms of atherosclerosis. Egypt J Basic Appl Sci. 2020;7(1):116-25. [Crossref] 
  8. Binder CJ, Chang MK, Shaw PX, Miller YI, Hartvigsen K, Dewan A, et al. Innate and acquired immunity in atherogenesis. Nat Med. 2002;8(11):1218-26. [Crossref]  [PubMed] 
  9. Baumgartner R, Berg M, Matic L, Polyzos KP, Forteza MJ, Hjorth SA, et al. Evidence that a deviation in the kynurenine pathway aggravates atherosclerotic disease in humans. J Intern Med. 2021;289(1):53-68. [Crossref]  [PubMed] 
  10. Pahwa R, Jialal I. Atherosclerosis. 2023 Aug 8. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024. [PubMed] 
  11. Bentzon JF, Otsuka F, Virmani R, Falk E. Mechanisms of plaque formation and rupture. Circ Res. 2014;114(12):1852-66. [Crossref]  [PubMed] 
  12. Rafieian-Kopaei M, Setorki M, Doudi M, Baradaran A, Nasri H. Atherosclerosis: process, indicators, risk factors and new hopes. Int J Prev Med. 2014;5(8):927-46. [PubMed]  [PMC] 
  13. Melhem NJ, Taleb S. Tryptophan: from diet to cardiovascular diseases. Int J Mol Sci. 2021;22(18):9904. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  14. Fatkhullina AR, Peshkova IO, Koltsova EK. The role of cytokines in the development of atherosclerosis. Biochemistry (Mosc). 2016;81(11):1358-70. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  15. Baumgartner R, Forteza MJ, Ketelhuth DFJ. The interplay between cytokines and the Kynurenine pathway in inflammation and atherosclerosis. Cytokine. 2019;122:154148. [Crossref]  [PubMed] 
  16. Tousoulis D, Oikonomou E, Economou EK, Crea F, Kaski JC. Inflammatory cytokines in atherosclerosis: current therapeutic approaches. Eur Heart J. 2016;37(22):1723-32. [Crossref]  [PubMed] 
  17. Theiler-Schwetz V, Trummer C, Grübler MR, Keppel MH, Zittermann A, Tomaschitz A, et al. Associations of parameters of the tryptophan-kynurenine pathway with cardiovascular risk factors in hypertensive patients. Nutrients. 2023;15(2):256. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  18. Berg M, Polyzos KA, Agardh H, Baumgartner R, Forteza MJ, Kareinen I, et al. 3-Hydroxyanthralinic acid metabolism controls the hepatic SREBP/lipoprotein axis, inhibits inflammasome activation in macrophages, and decreases atherosclerosis in Ldlr-/- mice. Cardiovasc Res. 2020;116(12):1948-57. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  19. Schröcksnadel K, Wirleitner B, Winkler C, Fuchs D. Monitoring tryptophan metabolism in chronic immune activation. Clin Chim Acta. 2006;364(1-2):82-90. [Crossref]  [PubMed] 
  20. Savitz J. The kynurenine pathway: a finger in every pie. Mol Psychiatry. 2020;25(1):131-47. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  21. Yu F, Du Y, Li C, Zhang H, Lai W, Li S, et al. Association between metabolites in tryptophan-kynurenine pathway and inflammatory bowel disease: a two-sample Mendelian randomization. Sci Rep. 2024;14(1):201. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  22. Harris DMM, Szymczak S, Schuchardt S, Labrenz J, Tran F, Welz L, et al. Tryptophan degradation as a systems phenomenon in inflammation - an analysis across 13 chronic inflammatory diseases. EBioMedicine. 2024;102:105056. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  23. Uçar T, Cansever MŞ, Isat E, Zubarioğlu T, Aktuğlu Zeybek AÇ, Topçu B, et al. Serum neopterin, biopterin, tryptophan, and kynurenine levels in patients with fabry disease. Balkan Med J. 2024;41(2):113-20. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  24. Shi Y, Luo S, Zhai J, Chen Y. A novel causative role of imbalanced kynurenine pathway in ulcerative colitis: upregulation of KMO and KYNU promotes intestinal inflammation. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2024;1870(2):166929. [Crossref]  [PubMed] 
  25. Eryavuz Onmaz D, Tezcan D, Abusoglu S, Sivrikaya A, Kuzu M, Yerlikaya FH, et al. Elevated serum levels of kynurenine pathway metabolites in patients with Behçet disease. Amino Acids. 2022;54(6):877-87. [Crossref]  [PubMed] 
  26. Cihan M, Doğan Ö, Ceran Serdar C, Altunçekiç Yıldırım A, Kurt C, Serdar MA. Kynurenine pathway in coronavirus disease (COVID-19): potential role in prognosis. J Clin Lab Anal. 2022;36(3):e24257. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  27. Wang M, Dong X, Huang Y, Su J, Dai X, Guo Y, et al. Activation of the kynurenine pathway is associated with poor outcome in Pneumocystis pneumonia patients infected with HIV: results of 2 months cohort study. BMC Infect Dis. 2019;19(1):223. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  28. Bedel HA, Coşkun A, Usta C. Kinürenin yolağı ve ilişkili nörodejeneratif hastalıklar [Kynurenine pathway and related neurodegenerative disorders]. Turkiye Klinikleri J Neur. 2018;13(2):35-46. [Crossref] 
  29. Badawy AA. Tryptophan metabolism: a versatile area providing multiple targets for pharmacological intervention. Egypt J Basic Clin Pharmacol. 2019;9:10.32527/2019/101415. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  30. Sadok I, Gamian A, Staniszewska MM. Chromatographic analysis of tryptophan metabolites. J Sep Sci. 2017;40(15):3020-45. Erratum in: J Sep Sci. 2018;41(9):2102. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  31. Tsuji A, Ikeda Y, Yoshikawa S, Taniguchi K, Sawamura H, Morikawa S, et al. The Tryptophan and kynurenine pathway involved in the development of immune-related diseases. Int J Mol Sci. 2023;24(6):5742. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  32. Gáspár R, Halmi D, Demján V, Berkecz R, Pipicz M, Csont T. Kynurenine pathway metabolites as potential clinical biomarkers in coronary artery disease. Front Immunol. 2022;12:768560. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  33. Kember I, Girgin G, Baydar T. Neopterin düzeylerinin ve kinürenin yolağının akut koroner sendrom hastalarında değerlendirilmesi [Evaluation of neopterin levels and kynurenine pathway in acute coronary syndrome patients]. Hacettepe University Journal of the Faculty of Pharmacy. 2023;43(4):340-51. [Link] 
  34. Mangge H, Reininghaus E, Fuchs D. Role of kynurenine pathway in cardiovascular diseases. In: Mittal S, ed. Targeting the Broadly Pathogenic Kynurenine Pathway. Cham: Springer; 2015. p.133-45. [Crossref] 
  35. Benitez T, VanDerWoude E, Han Y, Byun J, Konje VC, Gillespie BW, et al. Kynurenine pathway metabolites predict subclinical atherosclerotic disease and new cardiovascular events in chronic kidney disease. Clin Kidney J. 2022;15(10):1952-65. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  36. Song P, Ramprasath T, Wang H, Zou MH. Abnormal kynurenine pathway of tryptophan catabolism in cardiovascular diseases. Cell Mol Life Sci. 2017;74(16):2899-916. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  37. Jasiewicz M, Moniuszko M, Pawlak D, Knapp M, Rusak M, Kazimierczyk R, al. Activity of the kynurenine pathway and its interplay with immunity in patients with pulmonary arterial hypertension. Heart. 2016;102(3):230-7. [Crossref]  [PubMed] 
  38. Wang Q, Liu D, Song P, Zou MH. Tryptophan-kynurenine pathway is dysregulated in inflammation, and immune activation. Front Biosci (Landmark Ed). 2015;20(7):1116-43. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  39. Sulo G, Vollset SE, Nygård O, Midttun Ø, Ueland PM, Eussen SJ, et al. Neopterin and kynurenine-tryptophan ratio as predictors of coronary events in older adults, the Hordaland Health Study. Int J Cardiol. 2013;168(2):1435-40. [Crossref]  [PubMed] 
  40. Niinisalo P, Oksala N, Levula M, Pelto-Huikko M, Järvinen O, Salenius JP, et al. Activation of indoleamine 2,3-dioxygenase-induced tryptophan degradation in advanced atherosclerotic plaques: tampere vascular study. Ann Med. 2010;42(1):55-63. [Crossref]  [PubMed] 
  41. Niinisalo P, Raitala A, Pertovaara M, Oja SS, Lehtimäki T, Kähönen M, et al. Indoleamine 2,3-dioxygenase activity associates with cardiovascular risk factors: the Health 2000 study. Scand J Clin Lab Invest. 2008;68(8):767-70. [Crossref]  [PubMed] 
  42. Pertovaara M, Raitala A, Juonala M, Lehtimäki T, Huhtala H, Oja SS, et al. Indoleamine 2,3-dioxygenase enzyme activity correlates with risk factors for atherosclerosis: the Cardiovascular Risk in Young Finns Study. Clin Exp Immunol. 2007;148(1):106-11. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  43. Wirleitner B, Rudzite V, Neurauter G, Murr C, Kalnins U, Erglis A, et al. Immune activation and degradation of tryptophan in coronary heart disease. Eur J Clin Invest. 2003;33(7):550-4. [Crossref]  [PubMed] 
  44. Kember I, Sanajou S, Kilicarslan B, Girgin G, Baydar T. Evaluation of neopterin levels and kynurenine pathway in patients with acute coronary syndrome. Acute Crit Care. 2023;38(3):325-32. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  45. Liang H, Chen M, Qi F, Shi L, Duan Z, Yang R, et al. The proatherosclerotic function of indoleamine 2, 3-dioxygenase 1 in the developmental stage of atherosclerosis. Signal Transduct Target Ther. 2019;4:23. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  46. Razquin C, Ruiz-Canela M, Toledo E, Clish CB, Guasch-Ferré M, García-Gavilán JF, et al. Circulating amino acids and risk of peripheral artery disease in the PREDIMED trial. Int J Mol Sci. 2022;24(1):270. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  47. Kozhevnikova MV, Krivova AV, Korobkova EO, Ageev AA, Shestakova KM, Moskaleva NE, et al. Comparative analysis of tryptophan and downstream metabolites of the kynurenine and serotonin pathways in patients with arterial hypertension and coronary artery disease. Kardiologiia. 2022;62(11):40-8. Russian, English. [Crossref]  [PubMed] 
  48. Zapolski T, Kamińska A, Kocki T, Wysokiński A, Urbanska EM. Aortic stiffness-Is kynurenic acid a novel marker? Cross-sectional study in patients with persistent atrial fibrillation. PLoS One. 2020;15(7):e0236413. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  49. Eussen SJ, Ueland PM, Vollset SE, Nygård O, Midttun Ø, Sulo G, et al. Kynurenines as predictors of acute coronary events in the Hordaland Health Study. Int J Cardiol. 2015;189:18-24. [Crossref]  [PubMed] 
  50. Pedersen ER, Midttun Ø, Ueland PM, Schartum-Hansen H, Seifert R, Igland J, et al. Systemic markers of interferon-γ-mediated immune activation and long-term prognosis in patients with stable coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011;31(3):698-704. [Crossref]  [PubMed] 
  51. Zuo H, Ueland PM, Ulvik A, Eussen SJ, Vollset SE, Nygård O, et al. Plasma biomarkers of inflammation, the kynurenine pathway, and risks of all-cause, cancer, and cardiovascular disease mortality: the hordaland health study. Am J Epidemiol. 2016;183(4):249-58. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014