Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi

.: DERLEME
Alzheimer Hastalığı İn Vivo Modelleri: Geleneksel Derleme
Alzheimer's Disease In Vivo Models: A Traditional Review
Sena TÜTÜNCÜa, Hülya TEZELb, Aylin BALCI ÖZYURTb, Anıl YİRÜNb, Terken BAYDARb, Pınar ERKEKOĞLUb
aTOBB Ekonomi ve Teknoloji Üniversitesi Mühendislik Fakültesi, Biyomedikal Mühendisliği, Ankara, Türkiye
bHacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Toksikoloji ABD, Ankara, Türkiye
J Lit Pharm Sci. 2023;12(1):8-19
doi: 10.5336/pharmsci.2022-90431
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Nörodejeneratif hastalıklardan biri olan Alzheimer hastalığı (AH), günümüzde yaygın olarak görülen ve hafıza kaybı, bilişsel işlevlerde bozulma ve ilerleyen zamanlarda günlük aktiviteleri yerine getirememeyle kendini gösteren bir demans türüdür. Sadece palyatif tedavisi olan bu hastalıkta, beyinde kademeli olarak artan ve geri dönüşümü olmayan bir hasar meydana gelmektedir. Bu hastalığın etiyolojini araştırmak için son yıllarda çok sayıda in vitro ve in vivo model geliştirilmektedir. Araştırmacılar, hayvan modelleri ile AH'nin lezyonlarını, semptomlarını veya nedenlerini taklit etmeye çalışmaktadır. AH üzerine yapılan araştırmalarda, hayvan kullanmanın çeşitli avantajları bulunmaktadır. AH hayvan modelleri geliştirilirken, hastalıkta 'amiloid plak' ve 'nörofibriler yumakların' birikimi olduğu için 'βamiloid' ve 'Tau proteini' modelleri üzerine odaklanılmıştır. Bu farklı modeller, araştırıcıların manipülasyon yeteneklerini artırabilmektedir. Ayrıca deney hayvanlarının yaşam süresi kısa olduğu için modeli oluşturmak ve sonuçlarını görmek hızlı bir şekilde gerçekleşebilmektedir ve kararlı laboratuvar koşulları, çevresel ve fizyolojik etmenlerin etkisini azaltmaktadır. Hayvanlardaki fizyolojik değişiklikler de daha yakından izlenebilmektedir. Ancak bu modeller, AH'nin temel özelliklerini ortaya çıkarsa da hiçbiri insan beyninde gözlenen patolojik özellikleri tam olarak taklit etmemektedir. Geliştirilen AH modelleri, genel olarak 'transgenik' ve 'transgenik olmayan' hayvanlar üzerinde yapılmaktadır. Transgenik hayvan modeli olarak, çalışmaların büyük bir kısmında fareler kullanılmaktadır. Bu geleneksel derlemede, AH araştırmalarında kullanılan in vivo modelleri olan Tg2576, APP23, PDAPP, PSEN1, JNPL3 ve TAPP fare modelleri hakkında güncel bilgiler özetlenmiş ve bu modellerin üstünlükleri ve dezavantajları tartışılmıştır.

Anahtar Kelimeler: Alzheimer hastalığı; hayvan modelleri; Tau; amiloid beta; nörofibriler yumak
ABSTRACT
 Alzheimer's disease (AD), a neurodegenerative disease, is a common dementia that presents itself with memory loss, deterioration in cognitive functions and inability to perform daily activities in the future. In this disease, which has only palliative treatment, gradual increase and irreversible damage in the brain occurs. Numerous in vitro and in vivo models have been developed in recent years to investigate the etiology of the disease. Researchers are trying to mimic the lesions, symptoms or causes of AD with animal models. There are several advantages of using animals in research on AD. Animal models of AD have focused on 'β-amyloid' and 'Tau protein' models because of the accumulation of 'amyloid plaque' and 'neurofibrillary tangles' in the disease. These different models can increase manipulation abilities of researchers. In addition, since life span of experimental animals is short, creating the model and seeing the results can be faster and under stable laboratory conditions, effects of environmental and physiological factors can be reduced. Physiological changes in animals can also be monitored more closely. However, although these models reveal basic features of AD, none of them fully mimic the pathological features observed in the human brain. Developed AD models are generally performed on 'transgenic' and 'nontransgenic' animals. Mice are used in the majority of transgenic animal models. In this traditional review, up-to-date information about Tg2576, APP23, PDAPP, PSEN1, JNPL3 and TAPP mouse models, which are in vivo models used in AD research, are compiled and advantages and disadvantages of these models are discussed.

Keywords: Alzheimer's disease; animal models; Tau; amyloid beta; neurofibrillary tangle
REFERANSLAR:
  1. Alzheimer's Association Report. Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimer's & Dementia. 2017;13(4):325-73. [Crossref] 
  2. World Health Organization. Global action plan on the public health response to dementia 2017-2025. Cited: April 06, 2022. Available from: [Link] 
  3. Carter CL, Resnick EM, Mallampalli M, Kalbarczyk A. Sex and gender differences in Alzheimer's disease: recommendations for future research. J Womens Health (Larchmt). 2012;21(10):1018-23. [Crossref]  [PubMed] 
  4. Jankowsky JL, Zheng H. Practical considerations for choosing a mouse model of Alzheimer's disease. Mol Neurodegener. 2017;12(1):89. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  5. Puzzo D, Gulisano W, Palmeri A, Arancio O. Rodent models for Alzheimer's disease drug discovery. Expert Opin Drug Discov. 2015;10(7):703-11. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  6. Faber-Langendoen K, Morris JC, Knesevich JW, LaBarge E, Miller JP, Berg L. Aphasia in senile dementia of the Alzheimer type. Ann Neurol. 1988;23(4):365-70. [Crossref]  [PubMed] 
  7. Wirths O, Weis J, Szczygielski J, Multhaup G, Bayer TA. Axonopathy in an APP/PS1 transgenic mouse model of Alzheimer's disease. Acta Neuropathol. 2006;111(4):312-9. [Crossref]  [PubMed] 
  8. Chabrier MA, Neely KM, Castello NA, Frank M. The Contribution of Transgenic Models to the Understanding of Alzheimer's Disease Progression and Therapeutic Development. Avila J, Lucas JJ, Hernández F, eds. Animal Models for Neurodegenerative Disease. 1st ed. Cambridge, UK: Royal Society Chemistry; 2011. p.1-14. [Crossref] 
  9. Blessed G, Tomlinson BE, Roth M. The association between quantitative measures of dementia and of senile change in the cerebral grey matter of elderly subjects. Br J Psychiatry. 1968;114(512):797-811. [Crossref]  [PubMed] 
  10. Braak H, Braak E. Frequency of stages of Alzheimer-related lesions in different age categories. Neurobiol Aging. 1997;18(4):351-7. [Crossref]  [PubMed] 
  11. Yamaguchi H, Hirai S, Morimatsu M, Shoji M, Ihara Y. A variety of cerebral amyloid deposits in the brains of the Alzheimer-type dementia demonstrated by beta protein immunostaining. Acta Neuropathol. 1988;76(6):541-9. [Crossref]  [PubMed] 
  12. Bird TD. Genetic factors in Alzheimer disease and dementia. In: Speicher MR, Motulsky AG, Antonarakis SE, eds. Vogel and Motulsky's Human Genetics. 4th ed. Berlin, Heidelberg: Springer; 2010. p.681-97.
  13. Götz J, Götz NN. Animal models for Alzheimer's disease and frontotemporal dementia: a perspective. ASN Neuro. 2009;1(4):e00019. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  14. Dorszewska J, Prendecki M, Oczkowska A, Dezor M, Kozubski W. Molecular basis of familial and sporadic Alzheimer's disease. Curr Alzheimer Res. 2016;13(9):952-63. [Crossref]  [PubMed] 
  15. Duff K, Eckman C, Zehr C, Yu X, Prada CM, Perez-tur J, et al. Increased amyloid-beta42(43) in brains of mice expressing mutant presenilin 1. Nature. 1996;383(6602):710-3. [Crossref]  [PubMed] 
  16. Hardy J. The amyloid hypothesis for Alzheimer's disease: a critical reappraisal. J Neurochem. 2009;110(4):1129-34. [Crossref]  [PubMed] 
  17. LaFerla FM, Green KN. Animal models of Alzheimer disease. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2(11):a006320. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  18. Mori C, Spooner ET, Wisniewsk KE, Wisniewski TM, Yamaguch H, Saido TC, et al. Intraneuronal Abeta42 accumulation in Down syndrome brain. Amyloid. 2002;9(2):88-102. [Crossref]  [PubMed] 
  19. Burbach GJ, Hellweg R, Haas CA, Del Turco D, Deicke U, Abramowski D, et al. Induction of brain-derived neurotrophic factor in plaque-associated glial cells of aged APP23 transgenic mice. J Neurosci. 2004;24(10):2421-30. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  20. Bilkei-Gorzo A. Genetic mouse models of brain ageing and Alzheimer's disease. Pharmacol Ther. 2014;142(2):244-57. [Crossref]  [PubMed] 
  21. Hsia AY, Masliah E, McConlogue L, Yu GQ, Tatsuno G, Hu K, et al. Plaque-independent disruption of neural circuits in Alzheimer's disease mouse models. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96(6):3228-33. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  22. Mucke L, Masliah E, Yu GQ, Mallory M, Rockenstein EM, Tatsuno G, et al. High-level neuronal expression of abeta 1-42 in wild-type human amyloid protein precursor transgenic mice: synaptotoxicity without plaque formation. J Neurosci. 2000;20(11):4050-8. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  23. Selkoe DJ. Toward a comprehensive theory for Alzheimer's disease. Hypothesis: Alzheimer's disease is caused by the cerebral accumulation and cytotoxicity of amyloid beta-protein. Ann N Y Acad Sci. 2000;924:17-25. [Crossref]  [PubMed] 
  24. Galvan V, Gorostiza OF, Banwait S, Ataie M, Logvinova AV, Sitaraman S, et al. Reversal of Alzheimer's-like pathology and behavior in human APP transgenic mice by mutation of Asp664. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(18):7130-5. Erratum in: Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(16):6876. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  25. Palop JJ, Chin J, Roberson ED, Wang J, Thwin MT, Bien-Ly N, et al. Aberrant excitatory neuronal activity and compensatory remodeling of inhibitory hippocampal circuits in mouse models of Alzheimer's disease. Neuron. 2007;55(5):697-711. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  26. Beauquis J, Pavía P, Pomilio C, Vinuesa A, Podlutskaya N, Galvan V, et al. Environmental enrichment prevents astroglial pathological changes in the hippocampus of APP transgenic mice, model of Alzheimer's disease. Exp Neurol. 2013;239:28-37. [Crossref]  [PubMed] 
  27. Haughey NJ, Nath A, Chan SL, Borchard AC, Rao MS, Mattson MP. Disruption of neurogenesis by amyloid beta-peptide, and perturbed neural progenitor cell homeostasis, in models of Alzheimer's disease. J Neurochem. 2002;83(6):1509-24. [Crossref]  [PubMed] 
  28. Sarasa M, Pesini P. Natural non-trasgenic animal models for research in Alzheimer's disease. Curr Alzheimer Res. 2009;6(2):171-8. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  29. Axelman K, Basun H, Winblad B, Lannfelt L. A large Swedish family with Alzheimer's disease with a codon 670/671 amyloid precursor protein mutation. A clinical and genealogical investigation. Arch Neurol. 1994;51(12):1193-7. [Crossref]  [PubMed] 
  30. Esquerda-Canals G, Montoliu-Gaya L, Güell-Bosch J, Villegas S. Mouse models of Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2017;57(4):1171-83. [Crossref]  [PubMed] 
  31. Hsiao K, Chapman P, Nilsen S, Eckman C, Harigaya Y, Younkin S, et al. Correlative memory deficits, Abeta elevation, and amyloid plaques in transgenic mice. Science. 1996;274(5284):99-102. [Crossref]  [PubMed] 
  32. George AJ, Holsinger RM, McLean CA, Laughton KM, Beyreuther K, Evin G, et al. APP intracellular domain is increased and soluble Abeta is reduced with diet-induced hypercholesterolemia in a transgenic mouse model of Alzheimer disease. Neurobiol Dis. 2004;16(1):124-32. [Crossref]  [PubMed] 
  33. Barrett JE, McGonigle P. Rodent Models for Alzheimer's Disease in Drug Discovery. Drug Discovery Approaches for the Treatment of Neurodegenerative Disorders. 2017;235-47. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  34. Stein TD, Johnson JA. Lack of neurodegeneration in transgenic mice overexpressing mutant amyloid precursor protein is associated with increased levels of transthyretin and the activation of cell survival pathways. J Neurosci. 2002;22(17):7380-8. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  35. AbdAlla S, Langer A, Fu X, Quitterer U. ACE inhibition with captopril retards the development of signs of neurodegeneration in an animal model of Alzheimer's disease. Int J Mol Sci. 2013;14(8):16917-42. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  36. Sturchler-Pierrat C, Abramowski D, Duke M, Wiederhold KH, Mistl C, Rothacher S, et al. Two amyloid precursor protein transgenic mouse models with Alzheimer disease-like pathology. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94(24):13287-92. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  37. Higuchi M. Visualization of brain amyloid and microglial activation in mouse models of Alzheimer's disease. Curr Alzheimer Res. 2009;6(2):137-43. [Crossref]  [PubMed] 
  38. Heneka MT, Ramanathan M, Jacobs AH, Dumitrescu-Ozimek L, Bilkei-Gorzo A, Debeir T, et al. Locus ceruleus degeneration promotes Alzheimer pathogenesis in amyloid precursor protein 23 transgenic mice. J Neurosci. 2006;26(5):1343-54. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  39. Beckmann N, Schuler A, Mueggler T, Meyer EP, Wiederhold KH, Staufenbiel M, et al. Age-dependent cerebrovascular abnormalities and blood flow disturbances in APP23 mice modeling Alzheimer's disease. J Neurosci. 2003;23(24):8453-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  40. Choi JH, Kaur G, Mazzella MJ, Morales-Corraliza J, Levy E, Mathews PM. Early endosomal abnormalities and cholinergic neuron degeneration in amyloid-β protein precursor transgenic mice. J Alzheimers Dis. 2013;34(3):691-700. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  41. Games D, Adams D, Alessandrini R, Barbour R, Berthelette P, Blackwell C, et al. Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F beta-amyloid precursor protein. Nature. 1995;373(6514):523-7. [Crossref]  [PubMed] 
  42. Irizarry MC, McNamara M, Fedorchak K, Hsiao K, Hyman BT. APPSw transgenic mice develop age-related A beta deposits and neuropil abnormalities, but no neuronal loss in CA1. J Neuropathol Exp Neurol. 1997;56(9):965-73. [Crossref]  [PubMed] 
  43. Su Y, Ni B. Selective deposition of amyloid-beta protein in the entorhinal-dentate projection of a transgenic mouse model of Alzheimer's disease. J Neurosci Res. 1998;53(2):177-86. [Crossref]  [PubMed] 
  44. Dodart JC, Meziane H, Mathis C, Bales KR, Paul SM, Ungerer A. Behavioral disturbances in transgenic mice overexpressing the V717F beta-amyloid precursor protein. Behav Neurosci. 1999;113(5):982-90. [Crossref]  [PubMed] 
  45. Schenk D, Barbour R, Dunn W, Gordon G, Grajeda H, Guido T, et al. Immunization with amyloid-beta attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. Nature. 1999;400(6740):173-7. [Crossref]  [PubMed] 
  46. German DC, Yazdani U, Speciale SG, Pasbakhsh P, Games D, Liang CL. Cholinergic neuropathology in a mouse model of Alzheimer's disease. J Comp Neurol. 2003;462(4):371-81. [Crossref]  [PubMed] 
  47. Weiner HL, Lemere CA, Maron R, Spooner ET, Grenfell TJ, Mori C, et al. Nasal administration of amyloid-beta peptide decreases cerebral amyloid burden in a mouse model of Alzheimer's disease. Ann Neurol. 2000;48(4):567-79. [Crossref]  [PubMed] 
  48. DeMattos RB, Bales KR, Cummins DJ, Dodart JC, Paul SM, Holtzman DM. Peripheral anti-A beta antibody alters CNS and plasma A beta clearance and decreases brain A beta burden in a mouse model of Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(15):8850-5. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  49. Donovan MH, Yazdani U, Norris RD, Games D, German DC, Eisch AJ. Decreased adult hippocampal neurogenesis in the PDAPP mouse model of Alzheimer's disease. J Comp Neurol. 2006;495(1):70-83. [Crossref]  [PubMed] 
  50. Bales KR, Verina T, Dodel RC, Du Y, Altstiel L, Bender M, et al. Lack of apolipoprotein E dramatically reduces amyloid beta-peptide deposition. Nat Genet. 1997;17(3):263-4. [Crossref]  [PubMed] 
  51. Selwood SP, Parvathy S, Cordell B, Ryan HS, Oshidari F, Vincent V, et al. Gene expression profile of the PDAPP mouse model for Alzheimer's disease with and without Apolipoprotein E. Neurobiol Aging. 2009;30(4):574-90. [Crossref]  [PubMed] 
  52. Oksanen M, Petersen AJ, Naumenko N, Puttonen K, Lehtonen ?, Gubert Olivé M, et al. PSEN1 Mutant iPSC-derived model reveals severe astrocyte pathology in Alzheimer's disease. Stem Cell Reports. 2017;9(6):1885-97. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  53. Liao MC, Muratore CR, Gierahn TM, Sullivan SE, Srikanth P, De Jager PL, et al. Single-cell detection of secreted Aβ and sAPPα from human IPSC-derived neurons and astrocytes. J Neurosci. 2016;36(5):1730-46. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  54. Hoffman JL, Faccidomo S, Kim M, Taylor SM, Agoglia AE, May AM, et al. Alcohol drinking exacerbates neural and behavioral pathology in the 3xTg-AD mouse model of Alzheimer's disease. Int Rev Neurobiol. 2019;148:169-230. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  55. Kim HJ, Kim DJ, Shin EJ, Lee BH, Choi SH, Hwang SH, et al. Effects of gintonin-enriched fraction on hippocampal cell proliferation in wild-type mice and an APPswe/PSEN-1 double Tg mouse model of Alzheimer's disease. Neurochem Int. 2016;101:56-65. [Crossref]  [PubMed] 
  56. Elçioğlu HK, Yılmaz G, İlhan B, Karan MA. Alzheimer hastalığında deneysel hayvan modelleri [Experimental animal models for Alzheimer disease]. Nobel Med. 2018;14(1):5-13. [Link] 
  57. Leon WC, Canneva F, Partridge V, Allard S, Ferretti MT, DeWilde A, et al. A novel transgenic rat model with a full Alzheimer's-like amyloid pathology displays pre-plaque intracellular amyloid-beta-associated cognitive impairment. J Alzheimers Dis. 2010;20(1):113-26. [Crossref]  [PubMed] 
  58. Nilsen LH, Melø TM, Saether O, Witter MP, Sonnewald U. Altered neurochemical profile in the McGill-R-Thy1-APP rat model of Alzheimer's disease: a longitudinal in vivo 1 H MRS study. J Neurochem. 2012;123(4):532-41. [Crossref]  [PubMed] 
  59. Wilson EN, Do Carmo S, Welikovitch LA, Hall H, Aguilar LF, Foret MK, et al. NP03, a microdose lithium formulation, blunts early amyloid post-plaque neuropathology in McGill-R-Thy1-APP Alzheimer-like transgenic rats. J Alzheimers Dis. 2020;73(2):723-39. [Crossref]  [PubMed] 
  60. Lewis J, McGowan E, Rockwood J, Melrose H, Nacharaju P, Van Slegtenhorst M, et al. Neurofibrillary tangles, amyotrophy and progressive motor disturbance in mice expressing mutant (P301L) tau protein. Nat Genet. 2000;25(4):402-5. [Crossref]  [PubMed] 
  61. Vega IE, Umstead A, Wygant CM, Beck JS, Counts SE. Ezrin expression is increased during disease progression in a tauopathy mouse model and Alzheimer's disease. Curr Alzheimer Res. 2018;15(12):1086-95. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  62. Krishnamurthy PK, Deng Y, Sigurdsson EM. Mechanistic studies of antibody-mediated clearance of tau aggregates using an ex vivo brain slice model. Front Psychiatry. 2011;2:59. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  63. Fukuhara K, Ohno A, Ota Y, Senoo Y, Maekawa K, Okuda H, et al. NMR-based metabolomics of urine in a mouse model of Alzheimer's disease: identification of oxidative stress biomarkers. J Clin Biochem Nutr. 2013;52(2):133-8. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  64. Marquez A, Guernsey LS, Frizzi KE, Cundiff M, Constantino I, Muttalib N, et al. Tau associated peripheral and central neurodegeneration: identification of an early imaging marker for tauopathy. Neurobiol Dis. 2021;151:105273. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  65. Schaeffer EL, Figueiro M, Gattaz WF. Insights into Alzheimer disease pathogenesis from studies in transgenic animal models. Clinics (Sao Paulo). 2011;66 Suppl 1(Suppl 1):45-54. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  66. Arendash GW, Lewis J, Leighty RE, McGowan E, Cracchiolo JR, Hutton M, et al. Multi-metric behavioral comparison of APPsw and P301L models for Alzheimer's disease: linkage of poorer cognitive performance to tau pathology in forebrain. Brain Res. 2004;1012(1-2):29-41. [Crossref]  [PubMed] 
  67. Saydoff JA, Olariu A, Sheng J, Hu Z, Li Q, Garcia R, et al. Uridine prodrug improves memory in Tg2576 and TAPP mice and reduces pathological factors associated with Alzheimer's disease in related models. J Alzheimers Dis. 2013;36(4):637-57. [Crossref]  [PubMed] 
  68. Heuer E, Rosen RF, Cintron A, Walker LC. Nonhuman primate models of Alzheimer-like cerebral proteopathy. Curr Pharm Des. 2012;18(8):1159-69. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  69. Toledano A, Alvarez MI, López-Rodríguez AB, Toledano-Díaz A, Fernández-Verdecia CI. [Does Alzheimer's disease exist in all primates? Alzheimer pathology in non-human primates and its pathophysiological implications (I)]. Neurologia. 2012;27(6):354-69. [Crossref]  [PubMed] 
  70. Duyckaerts C, Potier MC, Delatour B. Alzheimer disease models and human neuropathology: similarities and differences. Acta Neuropathol. 2008;115(1):5-38. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  71. Cavanaugh SE, Pippin JJ, Barnard ND. Animal models of Alzheimer disease: historical pitfalls and a path forward. ALTEX. 2014;31(3):279-302. [Crossref]  [PubMed] 
  72. Ashe KH. Mechanisms of memory loss in Abeta and tau mouse models. Biochem Soc Trans. 2005;33(Pt 4):591-4. [Crossref]  [PubMed] 
  73. Dodart JC, Mathis C, Ungerer A. The beta-amyloid precursor protein and its derivatives: from biology to learning and memory processes. Rev Neurosci. 2000;11(2-3):75-93. [Crossref]  [PubMed] 
  74. Kuo YM, Kokjohn TA, Beach TG, Sue LI, Brune D, Lopez JC, et al. Comparative analysis of amyloid-beta chemical structure and amyloid plaque morphology of transgenic mouse and Alzheimer's disease brains. J Biol Chem. 2001;276(16):12991-8. [Crossref]  [PubMed] 
  75. Schwab C, Hosokawa M, McGeer PL. Transgenic mice overexpressing amyloid beta protein are an incomplete model of Alzheimer disease. Exp Neurol. 2004;188(1):52-64. [Crossref]  [PubMed] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014