II Kongre AntiAging ve Estetik Tıp Derneği
Potansiyel Tıbbi Çare Olarak Sentetik Antioksidanlar: Pridoindollerin Son On Yılına Güncel Bir Bakış
Synthetic Antioxidants as Potential Medical Remedies: An Update of the Past Decade of Pyridoindols
Turkiye Klinikleri J Med Sci. 2009;29(5 Suppl 1):S 25-8
Article Language: TR
Full Text
ÖZET
Diabetes mellitus, başlıca hiperglisemi ile karakterize metabolik bir sendrom olup, kardiyovasküler hastalıklar, retinopati, nefropati, periferal ve otonomik nöropati gibi çeşitli komplikasyonlara sıklıkla eşlik etmektedir ve hızlandırılmış yaşlanmanın önemli bir sebebi olarak tanınmaktadır. Gerçekte, "yaşlanma" ve "diyabet" gibi ilerleyen yaş ile ilişkili hastalıklarda, "oksidatif stres (OS)"de artış ve "ileri glikasyon son ürünleri (AGEs)"de birikme, organ yaşlanmasına aracılık eden önemli faktörlerdir. İflah olmayan OS'in, DNA, protein ve lipidlerde neden olduğu hasarlar, moleküllerin tunover'da ve onarım mekanizmalarında meydana gelen azalmalar, hasarlı moleküller hücrelerde giderek birikmesine ve doku fonksiyonlarının ilerleyen yaşla birlikte bozulmasına öncülük eder; örneğin, endotel disfonksiyonu, vasküler düz kas proliferasyonu, ve membran kalsiyum akımında bozulmaya neden olurlar ve bunlar sonuçta kardiyovasküler reaktivitenin değişmesiyle sonuçlanır. Diyabetin indüklediği OS aynı zamanda AGEs oluşumunu arttırır. Proteinlerde AGE'ler aracılığı ile oluşan modifikasyonlar da bu moleküllerin hücre içi ya da dışı komponentlere bağlanmalarını ya da reseptör bağlayıcı olarak normal fonksiyonlarını değiştirebilir. Bu etkileşmeler sonrasında inflamatuvar reaksiyonlar da tetiklenir. OS'in ve AGEs'lerin neden olduğu doku hasarları, diyabette morbidite ve mortaliteden sorumlu kardiyovasküler ve diğer komplikasyonların gelişmesini tetikleyen başlıca faktörlerdir. Hipergliseminin indüklediği OS'in organ fonksiyonları üzerindeki zararlı etkilerine yönelik bilimsel kanıtların giderek artıyor olması, araştırmacıların ilgisini OS'in önlenmesi, geciktirilmesi ya da geri döndürülmesi üzerine odaklamıştır. Bu bağlamda, pridoindol yapısında sentetik bir antioksidan olan stobadinin etkileri geniş çapta çalışılmış ve sonuç olarak bileşiğin, gliko-oksidatif hasarı inhibe ettiği, albuminüriyi, enzimüriyi, lipid peroksidasyonu, matriks kollagen çapraz bağlanmasını, plazma kolesterol ve trigliserit düzeylerini, protein karbonilasyonunu ve proteinlerle AGEs etkileşimini azalttığı, farklı dokularda protein tiyol, total tiyol, non-protein tiyol gruplarında iyileşmeye neden olduğu ve hipergliseminin şiddetini diyabetik deney hayvanlarında azalttığı gösterilmiştir. Stobadin ile tedavi edilen diyabetik deney hayvanlarında, kalpte kalsiyum birikimi azalmakta, ortalama kan basıncını düzelmekte, endotel hasarını önlemekte ve vasküler reaktivitedeki bozukluklar iyileştirilmektedir. Stobadin, kalp, aorta, böbrek, beyin, karaciğer, periferik sinirler, vas deferens ve retinayı, diyabetin neden olduğu metabolik, fonksiyonel ve yapısal değişikliklere karşı korumaktadır. Bu anlamda giderek artan deneysel kanıtlar, diyabetik komplikasyonların önlenmesi, geciktirilmesi ya da tedavi edilmesi bakımından stobadinin potansiyel terapötik bir ajan olabileceğini ortaya koymaktadır.
Anahtar Kelimeler: Yaşlanma, Deneysel Diyabet, Oksidatif stress, Glikasyon, Antioksidant, Pridoindol, Stobadin
Diabetes mellitus, başlıca hiperglisemi ile karakterize metabolik bir sendrom olup, kardiyovasküler hastalıklar, retinopati, nefropati, periferal ve otonomik nöropati gibi çeşitli komplikasyonlara sıklıkla eşlik etmektedir ve hızlandırılmış yaşlanmanın önemli bir sebebi olarak tanınmaktadır. Gerçekte, "yaşlanma" ve "diyabet" gibi ilerleyen yaş ile ilişkili hastalıklarda, "oksidatif stres (OS)"de artış ve "ileri glikasyon son ürünleri (AGEs)"de birikme, organ yaşlanmasına aracılık eden önemli faktörlerdir. İflah olmayan OS'in, DNA, protein ve lipidlerde neden olduğu hasarlar, moleküllerin tunover'da ve onarım mekanizmalarında meydana gelen azalmalar, hasarlı moleküller hücrelerde giderek birikmesine ve doku fonksiyonlarının ilerleyen yaşla birlikte bozulmasına öncülük eder; örneğin, endotel disfonksiyonu, vasküler düz kas proliferasyonu, ve membran kalsiyum akımında bozulmaya neden olurlar ve bunlar sonuçta kardiyovasküler reaktivitenin değişmesiyle sonuçlanır. Diyabetin indüklediği OS aynı zamanda AGEs oluşumunu arttırır. Proteinlerde AGE'ler aracılığı ile oluşan modifikasyonlar da bu moleküllerin hücre içi ya da dışı komponentlere bağlanmalarını ya da reseptör bağlayıcı olarak normal fonksiyonlarını değiştirebilir. Bu etkileşmeler sonrasında inflamatuvar reaksiyonlar da tetiklenir. OS'in ve AGEs'lerin neden olduğu doku hasarları, diyabette morbidite ve mortaliteden sorumlu kardiyovasküler ve diğer komplikasyonların gelişmesini tetikleyen başlıca faktörlerdir. Hipergliseminin indüklediği OS'in organ fonksiyonları üzerindeki zararlı etkilerine yönelik bilimsel kanıtların giderek artıyor olması, araştırmacıların ilgisini OS'in önlenmesi, geciktirilmesi ya da geri döndürülmesi üzerine odaklamıştır. Bu bağlamda, pridoindol yapısında sentetik bir antioksidan olan stobadinin etkileri geniş çapta çalışılmış ve sonuç olarak bileşiğin, gliko-oksidatif hasarı inhibe ettiği, albuminüriyi, enzimüriyi, lipid peroksidasyonu, matriks kollagen çapraz bağlanmasını, plazma kolesterol ve trigliserit düzeylerini, protein karbonilasyonunu ve proteinlerle AGEs etkileşimini azalttığı, farklı dokularda protein tiyol, total tiyol, non-protein tiyol gruplarında iyileşmeye neden olduğu ve hipergliseminin şiddetini diyabetik deney hayvanlarında azalttığı gösterilmiştir. Stobadin ile tedavi edilen diyabetik deney hayvanlarında, kalpte kalsiyum birikimi azalmakta, ortalama kan basıncını düzelmekte, endotel hasarını önlemekte ve vasküler reaktivitedeki bozukluklar iyileştirilmektedir. Stobadin, kalp, aorta, böbrek, beyin, karaciğer, periferik sinirler, vas deferens ve retinayı, diyabetin neden olduğu metabolik, fonksiyonel ve yapısal değişikliklere karşı korumaktadır. Bu anlamda giderek artan deneysel kanıtlar, diyabetik komplikasyonların önlenmesi, geciktirilmesi ya da tedavi edilmesi bakımından stobadinin potansiyel terapötik bir ajan olabileceğini ortaya koymaktadır.
Anahtar Kelimeler: Yaşlanma, Deneysel Diyabet, Oksidatif stress, Glikasyon, Antioksidant, Pridoindol, Stobadin
ABSTRACT
Diabetes mellitus, has long been recognized as a cause of accelerated aging, is a heterogeneous metabolic disorder characterized by hyperglycemia, which is often associated with complications such as cardiovascular disease, retinopathy, nephropathy and peripheral and autonomic neuropathy. In fact, aging and age-related diseases such as diabetes are accompanied by increased Oxidative Stress (OS) and accumulation of Advanced Glycation End products (AGEs). Unmitigated OS can lead to diminished cellular longevity, accelerated aging, and accumulated toxic effects for an organism. Consequences of oxidative stress are damage to DNA, lipids, proteins, accumulation of damaged molecules and disruption in cellular homeostasis. These damaged molecules also impair endothelial integrity and destroy membrane calcium current, leading to endothelial dysfunction, vascular smooth muscle proliferation and abnormal cardiovascular reactivity. Diabetes-induced oxidative stress increases AGEs formation. AGE modification of proteins leads to alterations in their normal functions by binding to intracellular or extracellular cell components, or through receptor binding. These interactions consequently can initiate a cascade of signal transduction pathways, which activate inflammatory responses, causing tissue injury. Such tissue injury contributes to the development of cardiovascular and other serious complications responsible for morbidity and mortality in diabetes. The increased amount of evidence on the harmful effects of hyperglycemia-induced oxidative stress on organ functions, the recent interest has focused on strategies to prevent, reverse or retard firstly oxidative stress and then its triggered harmful signaling. In this regard, stobadine, a synthetic and efficient antioxidant pyridoindole, has been studied largely, and found that it inhibits glyco-oxidative damage, decreases albuminuria, enzymuria, lipid peroxidation, matrix collagen cross-linking, plasma cholesterol, triglycerides, protein carbonylation and protein AGEs formation, and lead to a normalization in protein thiol, total thiol and non-protein thiol groups in different tissues of diabetic animals. Stobadine treatment of diabetic rats is characterized by retarded calcium accumulation in hearth. Stobadine is able to control mean arterial blood pressure, to prevent endothelial disturbances and to restore vascular reactivity abnormalities. This antioxidant protects metabolism, function and/or structure of heart, aorta, kidney, brain, liver, peripheral nerves, vas deferens and retina in streptozotocin-diabetic rats. Accumulating experimental evidence suggest that stobadine is a promising agent to prevent, delay or treat late diabetic complications.
Keywords: Aging, Experimental Diabetes, Oxidative Stress, Glycation, Antioxidant, Pyridoindol, Stobadine
Diabetes mellitus, has long been recognized as a cause of accelerated aging, is a heterogeneous metabolic disorder characterized by hyperglycemia, which is often associated with complications such as cardiovascular disease, retinopathy, nephropathy and peripheral and autonomic neuropathy. In fact, aging and age-related diseases such as diabetes are accompanied by increased Oxidative Stress (OS) and accumulation of Advanced Glycation End products (AGEs). Unmitigated OS can lead to diminished cellular longevity, accelerated aging, and accumulated toxic effects for an organism. Consequences of oxidative stress are damage to DNA, lipids, proteins, accumulation of damaged molecules and disruption in cellular homeostasis. These damaged molecules also impair endothelial integrity and destroy membrane calcium current, leading to endothelial dysfunction, vascular smooth muscle proliferation and abnormal cardiovascular reactivity. Diabetes-induced oxidative stress increases AGEs formation. AGE modification of proteins leads to alterations in their normal functions by binding to intracellular or extracellular cell components, or through receptor binding. These interactions consequently can initiate a cascade of signal transduction pathways, which activate inflammatory responses, causing tissue injury. Such tissue injury contributes to the development of cardiovascular and other serious complications responsible for morbidity and mortality in diabetes. The increased amount of evidence on the harmful effects of hyperglycemia-induced oxidative stress on organ functions, the recent interest has focused on strategies to prevent, reverse or retard firstly oxidative stress and then its triggered harmful signaling. In this regard, stobadine, a synthetic and efficient antioxidant pyridoindole, has been studied largely, and found that it inhibits glyco-oxidative damage, decreases albuminuria, enzymuria, lipid peroxidation, matrix collagen cross-linking, plasma cholesterol, triglycerides, protein carbonylation and protein AGEs formation, and lead to a normalization in protein thiol, total thiol and non-protein thiol groups in different tissues of diabetic animals. Stobadine treatment of diabetic rats is characterized by retarded calcium accumulation in hearth. Stobadine is able to control mean arterial blood pressure, to prevent endothelial disturbances and to restore vascular reactivity abnormalities. This antioxidant protects metabolism, function and/or structure of heart, aorta, kidney, brain, liver, peripheral nerves, vas deferens and retina in streptozotocin-diabetic rats. Accumulating experimental evidence suggest that stobadine is a promising agent to prevent, delay or treat late diabetic complications.
Keywords: Aging, Experimental Diabetes, Oxidative Stress, Glycation, Antioxidant, Pyridoindol, Stobadine
.: Process List