.: PREFACE
ÖN SÖZ
PREFACE
Article Language: TR
Türkiye Klinikleri Tıbbi Genetik-Özel Konular için editörlük teklifi geldiğinde ilk aklıma gelen başlık ''Nükleotid Tekrar Artışı Hastalıkları'' oldu. Doksanlı yıllarda, bu hastalıkların mekanizmasının ortaya konması, dinamik mutasyon/varyasyon gibi bir yeni varyasyon tipinin tanımlanması, genetik danışmada karşılaşılan zorluklar, tanı koyarken farklı tekniklerin kullanımı ve yıllar içinde birçok hastalığın bu mekanizmalarla ortaya çıktığının anlaşılması sanırım beni bu şekilde düşünmeye sevk etti.
İnsanlarda hastalığa neden olan bir varyasyon olarak ilk olarak Frajil X Sendromu'nda, tanımlanan nükleotid tekrar artışlarının, günümüzde 60'tan fazla klinik fenotipe neden olduğu bilinmektedir. Nükleotid tekrar artışları, insanlar dışında diğer ökaryotlarda ve bitkilerde gözlemlenen, sonuçları olan yaygın bir genetik varyasyon biçimidir. Tekrarlayan dizilimler, aile üyeleri arasında atipik klinik özellikler, antisipasyon ve çoklu ya da kısmen penetran fenotipler gösterir. Son yıllarda tekrarlayan dizilimlerde daralmaların da söz konusu olduğu anlaşılmıştır. Bu durumun hasta fenotipine yansıması, üzerinde çalışılması gereken bir konudur.
Sağlık sektöründe, yeni nesil dizileme ve genomik teknolojilerin gündelik kullanıma girmesiyle hastalıkların tanısı, tedavisi ve gelişiminin mekanizmalarının anlaşılmasında giderek daha çok yol alınmaktadır. Hastalığa neden olan tekrar artışı lokuslarının keşfi, moleküler analizlerdeki teknolojik gelişmeler sayesinde giderek hızlanmıştır. 2019 ile 2021 arasında, toplam 63 lokusta en az 22 farklı motifte 17 yeni hastalığa neden olan nükleotid tekrarı rapor edilmiştir. Son teknolojik ilerlemeler, klinikte büyük boyuta sahip tekrar genişlemelerinin ortaya çıkarılmasını kolaylaştırmıştır, ancak kısa boyuttaki tekrar genişlemelerinin etkileri hakkındaki bilgilerimiz son derece sınırlıdır.
Bilim insanları son 30 yılda tekrar genişleme mekanizmalarını hevesle araştırmışlardır. Nükleotid tekrar artışları, DNA'da mimari değişikliklere neden olarak, fonksiyon kaybı veya fonksiyon kazanımı mekanizmaları yoluyla DNA, RNA ve/veya protein seviyelerinde bir dizi eşzamanlı moleküler sürece yol açar. Yapılan çalışmalar; epigenetik olarak modifiye edilmiş ve/veya kromozomal kırılgan bölgelerin, DNA onarım mekanizması proteinleri ve bunların genlerinde doğal olarak oluşan varyantların önemi ortaya koydu. Bu durum, hastalık seyrini değiştirici tedavilerin geliştirilmesini destekleyici çalışmalara yol açtı. DNA ve RNA'yı hedefleyen, hücre ortamını toksik proteinden temizleyen, DNA tamir mekanizmasını etkileyen, hücre replasmanına dayalı ve inflamasyonu baskılayıcı çok sayıda hastalık modifiye edici tedavi stratejisi üzerinde, hâlen çalışmalar son hızla devam etmektedir.
Nükleotid tekrar artışları ve bunların hastalıklarla ilişkisi konusundaki arayışımız hâlâ tamamlanmaktan çok uzak; şu anda buzdağının sadece görünen kısmını görüyoruz. Bilim hiçbir seyi yarım bırakmaz, bilim insanlarının bu yoldaki çabaları elbette artarak devam edecektir.
Bu kitapta; çok hızla gelişen bir konuda bir temel başvuru kaynağı oluşturmak amaçlanmıştır. Bunu gerçekleştirmek için benimle yola çıkan bölüm yazarı Tıbbi Genetik camiasının değerli bilim insanlarına ve son yıllarda tıp dünyasına ana dilimizde kitaplarla katkıda bulunarak önemli işler yapan Türkiye Klinikleri'ne çok teşekkür ederim.
Prof. Dr. Ayşe Gül ZAMANİ
Editör
İnsanlarda hastalığa neden olan bir varyasyon olarak ilk olarak Frajil X Sendromu'nda, tanımlanan nükleotid tekrar artışlarının, günümüzde 60'tan fazla klinik fenotipe neden olduğu bilinmektedir. Nükleotid tekrar artışları, insanlar dışında diğer ökaryotlarda ve bitkilerde gözlemlenen, sonuçları olan yaygın bir genetik varyasyon biçimidir. Tekrarlayan dizilimler, aile üyeleri arasında atipik klinik özellikler, antisipasyon ve çoklu ya da kısmen penetran fenotipler gösterir. Son yıllarda tekrarlayan dizilimlerde daralmaların da söz konusu olduğu anlaşılmıştır. Bu durumun hasta fenotipine yansıması, üzerinde çalışılması gereken bir konudur.
Sağlık sektöründe, yeni nesil dizileme ve genomik teknolojilerin gündelik kullanıma girmesiyle hastalıkların tanısı, tedavisi ve gelişiminin mekanizmalarının anlaşılmasında giderek daha çok yol alınmaktadır. Hastalığa neden olan tekrar artışı lokuslarının keşfi, moleküler analizlerdeki teknolojik gelişmeler sayesinde giderek hızlanmıştır. 2019 ile 2021 arasında, toplam 63 lokusta en az 22 farklı motifte 17 yeni hastalığa neden olan nükleotid tekrarı rapor edilmiştir. Son teknolojik ilerlemeler, klinikte büyük boyuta sahip tekrar genişlemelerinin ortaya çıkarılmasını kolaylaştırmıştır, ancak kısa boyuttaki tekrar genişlemelerinin etkileri hakkındaki bilgilerimiz son derece sınırlıdır.
Bilim insanları son 30 yılda tekrar genişleme mekanizmalarını hevesle araştırmışlardır. Nükleotid tekrar artışları, DNA'da mimari değişikliklere neden olarak, fonksiyon kaybı veya fonksiyon kazanımı mekanizmaları yoluyla DNA, RNA ve/veya protein seviyelerinde bir dizi eşzamanlı moleküler sürece yol açar. Yapılan çalışmalar; epigenetik olarak modifiye edilmiş ve/veya kromozomal kırılgan bölgelerin, DNA onarım mekanizması proteinleri ve bunların genlerinde doğal olarak oluşan varyantların önemi ortaya koydu. Bu durum, hastalık seyrini değiştirici tedavilerin geliştirilmesini destekleyici çalışmalara yol açtı. DNA ve RNA'yı hedefleyen, hücre ortamını toksik proteinden temizleyen, DNA tamir mekanizmasını etkileyen, hücre replasmanına dayalı ve inflamasyonu baskılayıcı çok sayıda hastalık modifiye edici tedavi stratejisi üzerinde, hâlen çalışmalar son hızla devam etmektedir.
Nükleotid tekrar artışları ve bunların hastalıklarla ilişkisi konusundaki arayışımız hâlâ tamamlanmaktan çok uzak; şu anda buzdağının sadece görünen kısmını görüyoruz. Bilim hiçbir seyi yarım bırakmaz, bilim insanlarının bu yoldaki çabaları elbette artarak devam edecektir.
Bu kitapta; çok hızla gelişen bir konuda bir temel başvuru kaynağı oluşturmak amaçlanmıştır. Bunu gerçekleştirmek için benimle yola çıkan bölüm yazarı Tıbbi Genetik camiasının değerli bilim insanlarına ve son yıllarda tıp dünyasına ana dilimizde kitaplarla katkıda bulunarak önemli işler yapan Türkiye Klinikleri'ne çok teşekkür ederim.
Prof. Dr. Ayşe Gül ZAMANİ
Editör
When I received an editorial offer for Türkiye Klinikleri Medical Genetics-Special, the first topic that came to my mind was ''Nucleotide Repeat Expansion Disorders''. I think the discovery of the mechanism of these diseases in the nineties, the definition of a new type of variation such as dynamic mutation/variation, the difficulties encountered in genetic counseling, the use of different techniques in diagnosis, and the understanding that many diseases occur genetically through these mechanisms, prompted me to think in this way.
As a disease-causing variation in humans, nucleotide repeat expansions first identified in Fragile X Syndrome are now known to cause more than 60 clinical phenotypes. Nucleotide repeat expansions are a common form of genetic variation with consequences also observed in eukaryotes and plants other than humans. Extended repetitive sequences display atypical clinical features, anticipation, and multiple or partially penetrating phenotypes among family members.
In the health sector, with the introduction of next-generation sequencing and genomic technologies into daily use, more and more progress is being made in understanding the mechanisms of diagnosis, treatment and development of diseases. The discovery of disease-causing expansion loci has been accelerated by technological advances in molecular analysis. Between 2019 and 2021, 17 new disease-causing nucleotide repeats were reported in at least 22 different motifs at a total of 63 loci. Recent technological advances have made it easier to detect large repeat expansions in the clinic, but our knowledge of the effects of short repeat expansion is extremely limited.
Over the past 30 years, scientists have eagerly explored the mechanisms of repeat expansions. Nucleotide repeat expansions cause architectural changes in DNA, leading to a series of simultaneous molecular processes at the DNA, RNA, and/or protein levels through loss-of-function or gain-of-function mechanisms. Studies have revealed the importance of epigenetically modified and/or chromosomal fragile regions, DNA repair mechanism proteins and naturally occurring variants in their genes. This led to studies supporting the development of disease-modifying treatments. Studies on many disease-modifying treatment strategies that target DNA and RNA, clear the cell environment from toxic protein, affect the DNA repair mechanism, are based on cell replacement and suppress inflammation are still continuing at full speed.
Our research into nucleotide repeat expansions and their relationship to disease is still far from complete; We're only seeing the tip of the iceberg right now. Science does not leave anything unfinished, and the efforts of scientists in this direction will of course continue to increase.
In this book, it is aimed to create a basic reference source on a rapidly developing subject. I would like to thank the esteemed scientists of the Medical Genetics community, who set out with me to achieve this, and the Turkiye Klinikleri, which has done important work by contributing to the medical world with books in our mother tongue in recent years.
Prof. Dr. Ayşe Gül ZAMANİ
Editor
As a disease-causing variation in humans, nucleotide repeat expansions first identified in Fragile X Syndrome are now known to cause more than 60 clinical phenotypes. Nucleotide repeat expansions are a common form of genetic variation with consequences also observed in eukaryotes and plants other than humans. Extended repetitive sequences display atypical clinical features, anticipation, and multiple or partially penetrating phenotypes among family members.
In the health sector, with the introduction of next-generation sequencing and genomic technologies into daily use, more and more progress is being made in understanding the mechanisms of diagnosis, treatment and development of diseases. The discovery of disease-causing expansion loci has been accelerated by technological advances in molecular analysis. Between 2019 and 2021, 17 new disease-causing nucleotide repeats were reported in at least 22 different motifs at a total of 63 loci. Recent technological advances have made it easier to detect large repeat expansions in the clinic, but our knowledge of the effects of short repeat expansion is extremely limited.
Over the past 30 years, scientists have eagerly explored the mechanisms of repeat expansions. Nucleotide repeat expansions cause architectural changes in DNA, leading to a series of simultaneous molecular processes at the DNA, RNA, and/or protein levels through loss-of-function or gain-of-function mechanisms. Studies have revealed the importance of epigenetically modified and/or chromosomal fragile regions, DNA repair mechanism proteins and naturally occurring variants in their genes. This led to studies supporting the development of disease-modifying treatments. Studies on many disease-modifying treatment strategies that target DNA and RNA, clear the cell environment from toxic protein, affect the DNA repair mechanism, are based on cell replacement and suppress inflammation are still continuing at full speed.
Our research into nucleotide repeat expansions and their relationship to disease is still far from complete; We're only seeing the tip of the iceberg right now. Science does not leave anything unfinished, and the efforts of scientists in this direction will of course continue to increase.
In this book, it is aimed to create a basic reference source on a rapidly developing subject. I would like to thank the esteemed scientists of the Medical Genetics community, who set out with me to achieve this, and the Turkiye Klinikleri, which has done important work by contributing to the medical world with books in our mother tongue in recent years.
Prof. Dr. Ayşe Gül ZAMANİ
Editor
.: Process List