Türkiye Klinikleri Veteriner Bilimleri Dergisi

.: DERLEME
Geleneksel Derleme: Enterokolitislerde Bağırsak Biyobelirteçlerinin Teşhisteki Önemi
Traditional Review: The Importance of Intestinal Biomarkers in Diagnosis in Enterocolitis
Murat Kaan DURGUTa, Mahmut OKa
aKonya Selçuk Üniversitesi Veteriner Fakültesi, İç Hastalıkları ABD, Konya, Türkiye
Turkiye Klinikleri J Vet Sci. 2022;13(1):11-9
doi: 10.5336/vetsci.2020-79135
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Bağırsaklar, besinlerin sindirimi ve emilimi ile birlikte canlıları çevresel tehditlere karşı koruyan bir immünolojik organ özelliğine sahiptir. Enterokolitis, ince bağırsakların yangısı olan enteritis ve kolonun yangısı olan kolitisi içeren sindirim kanalının yangısı olarak tanımlanmaktadır. Bakteriyel, viral, protozoal, fungal, paraziter etkenlere ve diğer nedenlere bağlı oluşan bu durum önemli derecede su, besin ve mineral kayıpları ile seyredebilmektedir. Enterokolitislerin seyri sırasında bağırsaklarda gelişen villus hasarı, epitel yüzeyinde azalma, sindirim ve emilim kapasitesinin önemli derecede azalmasına neden olmakta ve bu hasarın şiddetinin belirlenmesi gerektiğinde sıklıkla geleneksel invaziv metotlara ihtiyaç duyulmaktadır. Bu pratik olmayan metotlar, günümüzde yerini hastalığın şiddetini, varlığını ve seyrini gösterebilen kanda bulunan proteinlerin ölçülmesi olarak tanımlanabilen biyobelirteçlere bırakmaya başlamış, son yıllarda hem beşerî hem veteriner hekimlikte çalışma konusu olmuştur. Yapılan çalışmalar, biyobelirteçlerin kan ve idrardaki salınım miktarının, çeşitli bağırsak hastalıklarının seyri esnasında değişiklik gösterdiğini ortaya koymaktadır. Bununla birlikte bazı biyobelirteçlerin, bağırsaklar üzerinde koruyucu etkilerinin de olduğu bildirilmektedir. Bu derlemede, bağırsak ile ilgili biyobelirteçler arasından seçilen yağ asidi bağlayıcı proteinler, trefoil faktör 3, intestinal alkalin fosfataz, klaudinler, bağırsak düz kas aktini, platelet aktive edici faktör, leptin ve interlökin 8 ve bu biyobelirteçlerin; enterokolitislerde değerlendirilmesi, teşhisteki kullanımları, veteriner hekimlik için önemi hakkında yeni ve güncel bilgiler sunulması amaçlanmıştır.

Anahtar Kelimeler: Enterokolitis; teşhis; bağırsak biyobelirteç
ABSTRACT
 As commonly known, the intestines are immunological organ that protects living beings against environmental threats as well as with the properties of digestion and absorption of nutrients. Enterocolitis is defined as the inflammation of the digestive tract, including enteritis that is the inflammation of the small intestines and also colitis that is the inflammation of the colon. This condition, which occurs due to bacterial, viral, protozoal, fungal, parasitic factors and other causes, may progress with significant water, nutrient and mineral losses. During the progress of enterocolitis, the villus damage that develops in the intestines and the reduction in the epithelial surface cause a prominent decrease in the digestion and absorption capacity, and to determine the severity of the damage conventional invasive methods are often required. These impractical methods have begun to be replaced by biomarkers which have been the subject of both human and veterinary medicine in recent years that can be defined as the measurement of proteins in blood that can indicate the severity, presence and progress of the disease. Studies show that the amount of released biomarkers into blood and urine varies during the course of diverse bowel diseases. However, some biomarkers are reported to have protective effects on the intestines. In this review, it was aimed to present new and updated information about selected intestinal-related biomarkers such as fatty acid binding proteins, trefoil factor 3, intestinal alkaline phosphatase, claudins, intestinal smooth muscle actin, platelet activating factor, leptin and interleukin 8 and the evaluation of these biomarkers in enterocolitis, their use in diagnosis, and their importance for veterinary medicine.

Keywords: Enterocolitis; diagnosis; intestinal biomarker
REFERANSLAR:
  1. Turgut K, Ok M. Kedi ve Köpek Gastroenterolojisi. 1. Baskı. Konya: Bahçıvanlar Basımevi; 2001. p.283-421.
  2. Lu Z, Ding L, Lu Q, Chen YH. Claudins in intestines: Distribution and functional significance in health and diseases. Tissue Barriers. 2013;1(3):e24978. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  3. Furuhashi M, Hotamisligil GS. Fatty acid-binding proteins: role in metabolic diseases and potential as drug targets. Nat Rev Drug Discov. 2008;7(6):489-503. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  4. Ok M, Yildiz R, Hatipoglu F, Baspinar N, Ider M, Üney K, et al. Use of intestine-related biomarkers for detecting intestinal epithelial damage in neonatal calves with diarrhea. Am J Vet Res. 2020;81(2):139-46. [Crossref]  [PubMed] 
  5. Yildiz R, Ok M, Ider M, Aydogdu U, Naseri A, Parlak K, et al. Evaluation of intestinal damage biomarkers in calves with atresia coli. J Vet Res. 2018;62(3):379-84. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  6. Yildiz R, Ok M, Ider M, Akar A, Naseri A, Koral E. The changes in biomarkers for necrotising enterocolitis in premature calves with respiratory distress syndrome. Vet Med (Praha). 2019;64(10):440-7. [Crossref] 
  7. Ettinger SJ, Edward CF, Cote E. Textbook of Veterinary Internal Medicine. In: Hall JE, Day MJ. Small Intestine Diseases. 8th ed. Missouri: Elsevier; 2018. p.3643-820.
  8. Ng EW, Poon TC, Lam HS, Cheung HM, Ma TP, Chan KY, et al. Gut-associated biomarkers L-FABP, I-FABP, and TFF3 and LIT score for diagnosis of surgical necrotizing enterocolitis in preterm infants. Ann Surg. 2013;258(6):1111-8. [Crossref]  [PubMed] 
  9. Arisanti D, Wibowo S, Soemarno S. Calprotectin and intestinal fatty acid binding protein (I-FABP) level in preterm neonates with necrotizing enterocolitis. Res J Biol Sci. 2019;6(1):1-10. [Crossref] 
  10. Thuijls G, Derikx JP, van Wijck K, Zimmermann LJ, Degraeuwe PL, Mulder TL, et al. Non-invasive markers for early diagnosis and determination of the severity of necrotizing enterocolitis. Ann Surg. 2010;251(6):1174-80. [Crossref]  [PubMed] 
  11. Molnár K, Vannay A, Szebeni B, Bánki NF, Sziksz E, Cseh A, et al. Intestinal alkaline phosphatase in the colonic mucosa of children with inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2012;18(25):3254-9. [PubMed]  [PMC] 
  12. Saltiel AR, Kahn CR. Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism. Nature. 2001;414(6865):799-806. [Crossref]  [PubMed] 
  13. Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disorders. Nature. 2006;444(7121):860-7. [Crossref]  [PubMed] 
  14. Ockner RK, Manning JA, Poppenhausen RB, Ho WK. A binding protein for fatty acids in cytosol of intestinal mucosa, liver, myocardium, and other tissues. Science. 1972;177(4043):56-8. [Crossref]  [PubMed] 
  15. Veerkamp JH, van Moerkerk HT. Fatty acid-binding protein and its relation to fatty acid oxidation. In: Glatz JFC, van der Vusse GJ, eds. Cellular Fatty Acid-Binding Proteins II. 1st ed. Boston: Springer; 1993. p.101-6. [Crossref]  [PubMed] 
  16. Tuğlu B, Uysal S. Yağ asidi bağlayıcı proteinler [Fatty acid binding proteins]. Turk J Biochem. 2011;9(1):31-8. [Link] 
  17. Gollin G, Marks C, Marks WH. Intestinal fatty acid binding protein in serum and urine reflects early ischemic injury to the small bowel. Surgery. 1993;113(5):545-51. [PubMed] 
  18. Pelsers MM, Namiot Z, Kisielewski W, Namiot A, Januszkiewicz M, Hermens WT, et al. Intestinal-type and liver-type fatty acid-binding protein in the intestine. Tissue distribution and clinical utility. Clin Biochem. 2003;36(7):529-35. [Crossref]  [PubMed] 
  19. Thuijls G, Derikx JP, de Haan JJ, Grootjans J, de Bruïne A, Masclee AA, et al. Urine-based detection of intestinal tight junction loss. J Clin Gastroenterol. 2010;44(1):e14-9. [Crossref]  [PubMed] 
  20. Thim L. Trefoil peptides: a new family of gastrointestinal molecules. Digestion. 1994;55(6):353-60. [Crossref]  [PubMed] 
  21. Emami S, Rodrigues S, Rodrigue CM, Le Floch N, Rivat C, Attoub S, et al. Trefoil factor family (TFF) peptides and cancer progression. Peptides. 2004;25(5):885-98. [Crossref]  [PubMed] 
  22. Tran CP, Cook GA, Yeomans ND, Thim L, Giraud AS. Trefoil peptide TFF2 (spasmolytic polypeptide) potently accelerates healing and reduces inflammation in a rat model of colitis. Gut. 1999;44(5):636-42. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  23. Lin J, Holzman IR, Jiang P, Babyatsky MW. Expression of intestinal trefoil factor in developing rat intestine. Biol Neonate. 1999;76(2):92-7. [Crossref]  [PubMed] 
  24. Furuta GT, Turner JR, Taylor CT, Hershberg RM, Comerford K, Narravula S, et al. Hypoxia-inducible factor 1-dependent induction of intestinal trefoil factor protects barrier function during hypoxia. J Exp Med. 2001;193(9):1027-34. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  25. Yang Y, Wandler AM, Postlethwait JH, Guillemin K. Dynamic evolution of the LPS-detoxifying enzyme intestinal alkaline phosphatase in zebrafish and other vertebrates. Front Immunol. 2012;3:314. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  26. Malo MS, Moaven O, Muhammad N, Biswas B, Alam SN, Economopoulos KP, et al. Intestinal alkaline phosphatase promotes gut bacterial growth by reducing the concentration of luminal nucleotide triphosphates. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2014;306(10):G826-38. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  27. Martínez-Moya P, Ortega-González M, González R, Anzola A, Ocón B, Hernández-Chirlaque C, et al. Exogenous alkaline phosphatase treatment complements endogenous enzyme protection in colonic inflammation and reduces bacterial translocation in rats. Pharmacol Res. 2012;66(2):144-53. [Crossref]  [PubMed] 
  28. Lallès JP. Intestinal alkaline phosphatase: multiple biological roles in maintenance of intestinal homeostasis and modulation by diet. Nutr Rev. 2010;68(6):323-32. [Crossref]  [PubMed] 
  29. Fawley J, Gourlay DM. Intestinal alkaline phosphatase: a summary of its role in clinical disease. J Surg Res. 2016;202(1):225-34. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  30. Janssens S, Beyaert R. Role of Toll-like receptors in pathogen recognition. Clin Microbiol Rev. 2003;16(4):637-46. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  31. Estaki M, DeCoffe D, Gibson DL. Interplay between intestinal alkaline phosphatase, diet, gut microbes and immunity. World J Gastroenterol. 2014;20(42):15650-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  32. Rietschel ET, Kirikae T, Schade FU, Mamat U, Schmidt G, Loppnow H, et al. Bacterial endotoxin: molecular relationships of structure to activity and function. FASEB J. 1994;8(2):217-25. [Crossref]  [PubMed] 
  33. Bentala H, Verweij WR, Huizinga-Van der Vlag A, van Loenen-Weemaes AM, Meijer DK, Poelstra K. Removal of phosphate from lipid A as a strategy to detoxify lipopolysaccharide. Shock. 2002;18(6):561-6. [Crossref]  [PubMed] 
  34. Tuin A, Poelstra K, de Jager-Krikken A, Bok L, Raaben W, Velders MP, et al. Role of alkaline phosphatase in colitis in man and rats. Gut. 2009;58(3):379-87. [Crossref]  [PubMed] 
  35. Riggle KM, Rentea RM, Welak SR, Pritchard KA Jr, Oldham KT, Gourlay DM. Intestinal alkaline phosphatase prevents the systemic inflammatory response associated with necrotizing enterocolitis. J Surg Res. 2013;180(1):21-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  36. Koyama I, Matsunaga T, Harada T, Hokari S, Komoda T. Alkaline phosphatases reduce toxicity of lipopolysaccharides in vivo and in vitro through dephosphorylation. Clin Biochem. 2002;35(6):455-61. [Crossref]  [PubMed] 
  37. Goldberg RF, Austen WG Jr, Zhang X, Munene G, Mostafa G, Biswas S, et al. Intestinal alkaline phosphatase is a gut mucosal defense factor maintained by enteral nutrition. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(9):3551-6. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  38. Laukoetter MG, Bruewer M, Nusrat A. Regulation of the intestinal epithelial barrier by the apical junctional complex. Curr Opin Gastroenterol. 2006;22(2):85-9. [Crossref]  [PubMed] 
  39. Turksen K, Troy TC. Barriers built on claudins. J Cell Sci. 2004;117(Pt 12):2435-47. Erratum in: J Cell Sci. 2004;117(Pt 18):4341. [Crossref]  [PubMed] 
  40. Van Itallie CM, Anderson JM. Claudins and epithelial paracellular transport. Annu Rev Physiol. 2006;68:403-29. [Crossref]  [PubMed] 
  41. Lal-Nag M, Morin PJ. The claudins. Genome Biol. 2009;10(8):235. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  42. Lameris AL, Huybers S, Kaukinen K, Mäkelä TH, Bindels RJ, Hoenderop JG, et al. Expression profiling of claudins in the human gastrointestinal tract in health and during inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol. 2013;48(1):58-69. [Crossref]  [PubMed] 
  43. Patel RM, Myers LS, Kurundkar AR, Maheshwari A, Nusrat A, Lin PW. Probiotic bacteria induce maturation of intestinal claudin 3 expression and barrier function. Am J Pathol. 2012;180(2):626-35. Erratum in: Am J Pathol. 2012;180(3):1324. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  44. Karaki S, Kaji I, Otomo Y, Tazoe H, Kuwahara A. The tight junction component protein, claudin-4, is expressed by enteric neurons in the rat distal colon. Neurosci Lett. 2007;428(2-3):88-92. [Crossref]  [PubMed] 
  45. Ohta H, Yamaguchi T, Rajapakshage BK, Murakami M, Sasaki N, Nakamura K, et al. Expression and subcellular localization of apical junction proteins in canine duodenal and colonic mucosa. Am J Vet Res. 2011;72(8):1046-51. [Crossref]  [PubMed] 
  46. Ding L, Lu Z, Foreman O, Tatum R, Lu Q, Renegar R, et al. Inflammation and disruption of the mucosal architecture in claudin-7-deficient mice. Gastroenterology. 2012;142(2):305-15. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  47. Tamura A, Kitano Y, Hata M, Katsuno T, Moriwaki K, Sasaki H, et al. Megaintestine in claudin-15-deficient mice. Gastroenterology. 2008;134(2):523-34. [Crossref]  [PubMed] 
  48. Tamura A, Hayashi H, Imasato M, Yamazaki Y, Hagiwara A, Wada M, et al. Loss of claudin-15, but not claudin-2, causes Na+ deficiency and glucose malabsorption in mouse small intestine. Gastroenterology. 2011;140(3):913-23. [Crossref]  [PubMed] 
  49. Ivanov AI, Nusrat A, Parkos CA. The epithelium in inflammatory bowel disease: potential role of endocytosis of junctional proteins in barrier disruption. Novartis Found Symp. 2004;263:115-24; discussion 124-32, 211-8. [Crossref]  [PubMed] 
  50. Zeissig S, Bürgel N, Günzel D, Richter J, Mankertz J, Wahnschaffe U, et al. Changes in expression and distribution of claudin 2, 5 and 8 lead to discontinuous tight junctions and barrier dysfunction in active Crohn's disease. Gut. 2007;56(1):61-72. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  51. Mennigen R, Nolte K, Rijcken E, Utech M, Loeffler B, Senninger N, et al. Probiotic mixture VSL#3 protects the epithelial barrier by maintaining tight junction protein expression and preventing apoptosis in a murine model of colitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2009;296(5):G1140-9. [Crossref]  [PubMed] 
  52. Szakál DN, Gyorffy H, Arató A, Cseh A, Molnár K, Papp M, et al. Mucosal expression of claudins 2, 3 and 4 in proximal and distal part of duodenum in children with coeliac disease. Virchows Arch. 2010;456(3):245-50. [Crossref]  [PubMed] 
  53. Lattanzi G, Cenni V, Marmiroli S, Capanni C, Mattioli E, Merlini L, et al. Association of emerin with nuclear and cytoplasmic actin is regulated in differentiating myoblasts. Biochem Biophys Res Commun. 2003;303(3):764-70. [Crossref]  [PubMed] 
  54. Evennett N, Cerigioni E, Hall NJ, Pierro A, Eaton S. Smooth muscle actin as a novel serologic marker of severe intestinal damage in rat intestinal ischemia-reperfusion and human necrotising enterocolitis. J Surg Res. 2014;191(2):323-30. [Crossref]  [PubMed] 
  55. Englberger W, Bitter-Suermann D, Hadding U. Influence of lysophospholipids and PAF on the oxidative burst of PMNL. Int J Immunopharmacol. 1987;9(3):275-82. [Crossref]  [PubMed] 
  56. MacKendrick W, Hill N, Hsueh W, Caplan M. Increase in plasma platelet-activating factor levels in enterally fed preterm infants. Biol Neonate. 1993;64(2-3):89-95. [Crossref]  [PubMed] 
  57. Caplan MS, Sun XM, Hseuh W, Hageman JR. Role of platelet activating factor and tumor necrosis factor-alpha in neonatal necrotizing enterocolitis. J Pediatr. 1990;116(6):960-4. [Crossref]  [PubMed] 
  58. Zimmerman BJ, Granger DN. Reperfusion injury. Surg Clin North Am. 1992;72(1):65-83. [Crossref]  [PubMed] 
  59. Caplan MS, Adler L, Kelly A, Hsueh W. Hypoxia increases stimulus-induced PAF production and release from human umbilical vein endothelial cells. Biochim Biophys Acta. 1992;1128(2-3):205-10. [Crossref]  [PubMed] 
  60. Martin CR, Walker WA. Intestinal immune defences and the inflammatory response in necrotising enterocolitis. Semin Fetal Neonatal Med. 2006;11(5):369-77. [Crossref]  [PubMed] 
  61. Yıldız R, Beslek M, Beydilli Y, Özçelik MM, Biçici Ö. Evaluation of platelet activating factor in neonatal calves with sepsis. Vet Hekim Der Derg. 2018;89(2):66-73. [Link] 
  62. Baggiolini M, Walz A, Kunkel SL. Neutrophil-activating peptide-1/interleukin 8, a novel cytokine that activates neutrophils. J Clin Invest. 1989;84(4):1045-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  63. Neu J. Neonatal necrotizing enterocolitis: an update. Acta Paediatr Suppl. 2005;94(449):100-5. [Crossref]  [PubMed] 
  64. Mukaida N, Shiroo M, Matsushima K. Genomic structure of the human monocyte-derived neutrophil chemotactic factor IL-8. J Immunol. 1989;143(4):1366-71. [PubMed] 
  65. Daig R, Andus T, Aschenbrenner E, Falk W, Schölmerich J, Gross V. Increased interleukin 8 expression in the colon mucosa of patients with inflammatory bowel disease. Gut. 1996;38(2):216-22. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  66. Benkoe TM, Mechtler TP, Weninger M, Pones M, Rebhandl W, Kasper DC. Serum levels of interleukin-8 and gut-associated biomarkers in diagnosing necrotizing enterocolitis in preterm infants. J Pediatr Surg. 2014;49(10):1446-51. [Crossref]  [PubMed] 
  67. Özkan KU, İnanç F, Kılınç M, Boran Ç. Leptin tedavisi yeni doğan rat incebarsağında hipoksi/reoksijenasyon hasarına karşı koruyucu mudur? [Effect of leptin treatment on small intestinal damage induced by hypoxia reoxygenation in newborn rats]. Fırat Tıp Dergisi. 2005;10(1):5-9. [Link] 
  68. Gaigé S, Abysique A, Bouvier M. Effects of leptin on cat intestinal motility. J Physiol. 2003;546(Pt 1):267-77. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  69. Saleri R, Giustina A, Tamanini C, Valle D, Burattin A, Wehrenberg WB, et al. Leptin stimulates growth hormone secretion via a direct pituitary effect combined with a decreased somatostatin tone in a median eminence-pituitary perifusion study. Neuroendocrinology. 2004;79(4):221-8. [Crossref]  [PubMed] 
  70. Liu DR, Xu XJ, Yao SK. Increased intestinal mucosal leptin levels in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol. 2018;24(1):46-57. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014