Türkiye Klinikleri Tıp Bilimleri Dergisi

.: DERLEME
Alzheimer Hastalığında Monoaminerjik Sistem Değişiklikleri: Geleneksel Bir Derleme
Alterations of Monoaminergic Systems in Alzheimer's Disease: A Traditional Review
Raviye ÖZEN KOCAa, Z. Işık SOLAK GÖRMÜŞa, Hatice SOLAKb
aNecmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi, Fizyoloji ABD, Konya, Türkiye
bKütahya Sağlık Bilimleri Üniversitesi Tıp Fakültesi, Fizyoloji ABD, Kütahya, Türkiye
Turkiye Klinikleri J Med Sci. 2022;42(4):323-34
doi: 10.5336/medsci.2022-89011
Makale Dili: TR
Tam Metin
ÖZET
 Alzheimer hastalığı (AH); karakteristik klinik ve patolojik özelliklere sahip, yaşla ilişkili, nörodejeneratif bir hastalıktır. AH'den kaynaklanan ölüm oranı, 2020 yılında koronavirüs hastalığı 2019 pandemisi ile daha da şiddetlenmiştir. En çok bilinen nöropatolojik bulgular; ekstranöronal senil plaklar ve intranöronal nörofibriler yumaklardır. AH, monoaminerjik sistemleri de içeren birçok nöronal yapıyı etkileyen multisistemik bir hastalıktır. AH fizyopatolojisi ile nörotransmitterlerde meydana gelen fonksiyonel değişiklikler yakından ilişkilidir. Nöronal sinapsların kaybı ve nöron ölümü sonucunda asetilkolin gibi birçok nörotransmitterin azaldığı bilinmektedir. AH'de monoaminerjik sistemde temel olarak, dopaminerjik innervasyonu sağlayan substansia nigra çekirdeği, serotonerjik innervasyonu sağlayan dorsal rafe çekirdeği ve noradrenerjik innervasyonu sağlayan lokus seruleus çekirdeği, histaminerjik innervasyonu sağlayan tüberomamiller çekirdek önemli dejenerasyona maruz kalmaktadır. Bu çekirdeklerden projeksiyon alan bölgelerde ilgili nörotransmitterlerin düzeylerinde değişiklikler olmaktadır. Kombine tedavi (bilişsel geliştirici tedaviler, nöropsikiyatrik semptomları tedavi eden ilaçlar, hastalığı modifiye edici tedaviler) Alzheimer hastalarında davranışsal anormallikleri azaltmak ve kognitif fonksiyonları etkili şekilde restore etmek için önemlidir. AH için oluşturulacak tedavi stratejileri, monoaminerjik sistemin arkasındaki moleküler mekanizmayı anlamayı gerektirmektedir. Bu geleneksel derleme ile AH'de monoaminerjik sistemde özellikle dopamin, noradrenalin, serotonin ve histamin mekanizmalarında meydana gelen değişiklikleri ayrıntılı bir şekilde tartışıp, bu konuda bir bakış açısı sunmayı hedefliyoruz. Sonuç olarak monoaminerjik sistemin sinyalizasyon mekanizmasının ve monoaminerjik reseptörlerin etkilerinin daha iyi anlaşılması için insanlarda ve hayvan modellerinde daha çok çalışma yapılması gerekmektedir. Böylece, AH için yeni tedavi stratejilerinin gelişimi hızlanacaktır.

Anahtar Kelimeler: Alzheimer hastalığı; monoaminler; dopamin; noradrenalin; serotonin
ABSTRACT
 Alzheimer's disease (AD) is an age-related, neurodegenerative disease with characteristic clinical and pathological features. The death rate from AD was exacerbated by the coronavirus disease 2019 pandemic in 2020. The most common neuropathological findings are extraneuronal senile plaques and intraneuronal neurofibrillary tangles. AD is a multisystemic disease that affects many neuronal structures, including monoaminergic systems. Functional changes in neurotransmitters are closely related to the pathophysiology of AD. It is known that many neurotransmitters such as acetylcholine decrease as a result of loss of neuronal synapses and neuronal death. In the monoaminergic system, basically, the substantia nigra nucleus providing the dopaminergic innervation, the dorsal raphe nucleus providing the serotonergic innervation, the locus ceruleus nucleus providing the noradrenergic innervation, and the tuberomamillar nucleus providing the histaminergic innervation are exposed to significant degeneration in AD. There are changes in the levels of relevant neurotransmitters in the regions projected from these nuclei. Combined therapy (cognitive enhancing treatments, drugs to treat neuropsychiatric symptoms, disease-modifying therapies) important to reduce behavioral abnormalities and effectively restore cognitive functions in AD patients. Treatment strategies for AD require understanding the molecular mechanism behind the monoaminergic system. With this traditional review, we aim to discuss in detail the changes that occur in the monoaminergic system, especially in dopamine, noradrenaline, serotonin and histamine mechanisms in AD, and present a perspective on this issue. As a result; more studies in humans and animal models are needed to better understand the signaling mechanism of the monoaminergic system and the effects of monoaminergic receptors. Thus, the development of new treatment strategies for AD will accelerate.

Keywords: Alzheimer's disease; monoamines; dopamine; noradrenaline; serotonin
REFERANSLAR:
  1. 2021 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2021;17(3):327-406. [Crossref]  [PubMed] 
  2. Scheltens P, De Strooper B, Kivipelto M, Holstege H, Chételat G, Teunissen CE, et al. Alzheimer's disease. Lancet. 2021;397(10284):1577-90. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  3. Thies W, Bleiler L. Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2011;7(2):208-44. [PubMed] 
  4. Torromino G, Maggi A, De Leonibus E. Estrogen-dependent hippocampal wiring as a risk factor for age-related dementia in women. Prog Neurobiol. 2021;197:101895. [Crossref]  [PubMed] 
  5. Srivastava S, Ahmad R, Khare SK. Alzheimer's disease and its treatment by different approaches: a review. Eur J Med Chem. 2021;216:113320. [Crossref]  [PubMed] 
  6. Gültekin M. Alzheimer hastalığı tanısında güncel radyolojik yöntemler. Yener GG, Yılmaz Küsbeci Ö, editörler. Alzheimer Hastalığı. 1. Baskı. Ankara: Türkiye Klinikleri; 2021. p.61-3.
  7. Chu LW. Alzheimer's disease: early diagnosis and treatment. Hong Kong Med J. 2012;18(3):228-37. [PubMed] 
  8. Ghoweri AO, Gagolewicz P, Frazier HN, Gant JC, Andrew RD, Bennett BM, et al. Neuronal calcium ımaging, excitability, and plasticity changes in the Aldh2-/- mouse model of sporadic Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2020;77(4):1623-37. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  9. Wenk GL. Neuropathologic changes in Alzheimer's disease. J Clin Psychiatry. 2003;64 Suppl 9:7-10. [PubMed] 
  10. Trillo L, Das D, Hsieh W, Medina B, Moghadam S, Lin B, et al. Ascending monoaminergic systems alterations in Alzheimer's disease. translating basic science into clinical care. Neurosci Biobehav Rev. 2013;37(8):1363-79. [Crossref]  [PubMed] 
  11. Postupna NO, Keene CD, Latimer C, Sherfield EE, Van Gelder RD, Ojemann JG, et al. Flow cytometry analysis of synaptosomes from post-mortem human brain reveals changes specific to Lewy body and Alzheimer's disease. Lab Invest. 2014;94(10):1161-72. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  12. Szot P. Common factors among Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and epilepsy: possible role of the noradrenergic nervous system. Epilepsia. 2012;53 Suppl 1:61-6. [Crossref]  [PubMed] 
  13. Husna Ibrahim N, Yahaya MF, Mohamed W, Teoh SL, Hui CK, Kumar J. Pharmacotherapy of Alzheimer's disease: seeking clarity in a time of uncertainty. Front Pharmacol. 2020;11:261. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  14. Martorana A, Koch G. "Is dopamine involved in Alzheimer's disease?". Front Aging Neurosci. 2014;6:252. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  15. Gallo A, Pillet LE, Verpillot R. New frontiers in Alzheimer's disease diagnostic: monoamines and their derivatives in biological fluids. Exp Gerontol. 2021;152:111452. [Crossref]  [PubMed] 
  16. Heneka MT, Nadrigny F, Regen T, Martinez-Hernandez A, Dumitrescu-Ozimek L, Terwel D, et al. Locus ceruleus controls Alzheimer's disease pathology by modulating microglial functions through norepinephrine. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(13):6058-63. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  17. Hirao K, Pontone GM, Smith GS. Molecular imaging of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's and Parkinson's disease. Neurosci Biobehav Rev. 2015;49:157-70. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  18. Hendricksen M, Thomas AJ, Ferrier IN, Ince P, O'Brien JT. Neuropathological study of the dorsal raphe nuclei in late-life depression and Alzheimer's disease with and without depression. Am J Psychiatry. 2004;161(6):1096-102. [Crossref]  [PubMed] 
  19. Zubenko GS. Neurobiology of major depression in Alzheimer's disease. Int Psychogeriatr. 2000;12:217-30. [Crossref] 
  20. Parvizi J, Van Hoesen GW, Damasio A. The selective vulnerability of brainstem nuclei to Alzheimer's disease. Ann Neurol. 2001;49(1):53-66. [Crossref]  [PubMed] 
  21. Borroni B, Agosti C, Archetti S, Costanzi C, Bonomi S, Ghianda D, et al. Catechol-O-methyltransferase gene polymorphism is associated with risk of psychosis in Alzheimer disease. Neurosci Lett. 2004;370(2-3):127-9. [Crossref]  [PubMed] 
  22. Xu Y, Yan J, Zhou P, Li J, Gao H, Xia Y, et al. Neurotransmitter receptors and cognitive dysfunction in Alzheimer's disease and Parkinson's disease. Prog Neurobiol. 2012;97(1):1-13. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  23. Storga D, Vrecko K, Birkmayer JG, Reibnegger G. Monoaminergic neurotransmitters, their precursors and metabolites in brains of Alzheimer patients. Neurosci Lett. 1996;203(1):29-32. [Crossref]  [PubMed] 
  24. Nobili A, Latagliata EC, Viscomi MT, Cavallucci V, Cutuli D, Giacovazzo G, et al. Dopamine neuronal loss contributes to memory and reward dysfunction in a model of Alzheimer's disease. Nat Commun. 2017;8:14727. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  25. Ceyzériat K, Gloria Y, Tsartsalis S, Fossey C, Cailly T, Fabis F, et al. Alterations in dopamine system and in its connectivity with serotonin in a rat model of Alzheimer's disease. Brain Commun. 2021;3(2):fcab029. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  26. Kemppainen N, Ruottinen H, Nâgren K, Rinne JO. PET shows that striatal dopamine D1 and D2 receptors are differentially affected in AD. Neurology. 2000;55(2):205-9. [Crossref]  [PubMed] 
  27. Kemppainen N, Laine M, Laakso MP, Kaasinen V, Någren K, Vahlberg T, et al. Hippocampal dopamine D2 receptors correlate with memory functions in Alzheimer's disease. Eur J Neurosci. 2003;18(1):149-54. [Crossref]  [PubMed] 
  28. Sweet RA, Hamilton RL, Healy MT, Wisniewski SR, Henteleff R, Pollock BG, et al. Alterations of striatal dopamine receptor binding in Alzheimer disease are associated with Lewy body pathology and antemortem psychosis. Arch Neurol. 2001;58(3):466-72. [Crossref]  [PubMed] 
  29. Holmes C, Smith H, Ganderton R, Arranz M, Collier D, Powell J, et al. Psychosis and aggression in Alzheimer's disease: the effect of dopamine receptor gene variation. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001;71(6):777-9. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  30. Meguro K, Yamaguchi S, Itoh M, Fujiwara T, Yamadori A. Striatal dopamine metabolism correlated with frontotemporal glucose utilization in Alzheimer's disease: a double-tracer PET study. Neurology. 1997;49(4):941-5. [Crossref]  [PubMed] 
  31. Tanaka Y, Meguro K, Yamaguchi S, Ishii H, Watanuki S, Funaki Y, et al. Decreased striatal D2 receptor densityassociated with severe behavioral abnormality in Alzheimer's disease. Ann Nucl Med. 2003;17(7):567-73. [Crossref]  [PubMed] 
  32. Filip V, Kolibás E. Selegiline in the treatment of Alzheimer's disease: a long-term randomized placebo-controlled trial. Czech and Slovak Senile Dementia of Alzheimer Type Study Group. J Psychiatry Neurosci. 1999;24(3):234-43. [PubMed]  [PMC] 
  33. Freedman M, Rewilak D, Xerri T, Cohen S, Gordon AS, Shandling M, et al. L-deprenyl in Alzheimer's disease: cognitive and behavioral effects. Neurology. 1998;50(3):660-8. [Crossref]  [PubMed] 
  34. Mitchell RA, Herrmann N, Lanctôt KL. The role of dopamine in symptoms and treatment of apathy in Alzheimer's disease. CNS Neurosci Ther. 2011;17(5):411-27. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  35. Herrmann N, Rothenburg LS, Black SE, Ryan M, Liu BA, Busto UE, et al. Methylphenidate for the treatment of apathy in Alzheimer disease: prediction of response using dextroamphetamine challenge. J Clin Psychopharmacol. 2008;28(3):296-301. [Crossref]  [PubMed] 
  36. Robertson IH. A noradrenergic theory of cognitive reserve: implications for Alzheimer's disease. Neurobiol Aging. 2013;34(1):298-308. [Crossref]  [PubMed] 
  37. Traver S, Salthun-Lassalle B, Marien M, Hirsch EC, Colpaert F, Michel PP. The neurotransmitter noradrenaline rescues septal cholinergic neurons in culture from degeneration caused by low-level oxidative stress. Mol Pharmacol. 2005;67(6):1882-91. [Crossref]  [PubMed] 
  38. Troadec JD, Marien M, Darios F, Hartmann A, Ruberg M, Colpaert F, et al. Noradrenaline provides long-term protection to dopaminergic neurons by reducing oxidative stress. J Neurochem. 2001;79(1):200-10. [Crossref]  [PubMed] 
  39. Mather M. Noradrenaline in the aging brain: promoting cognitive reserve or accelerating Alzheimer's disease? Semin Cell Dev Biol. 2021;116:108-24. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  40. Szot P. Elevated cerebrospinal fluid norepinephrine in the elderly can link depression and a reduced glymphatic system as risk factors for Alzheimer's disease. Journal of Aging Science. 2016;4:158. [Crossref] 
  41. Braak H, Thal DR, Ghebremedhin E, Del Tredici K. Stages of the pathologic process in Alzheimer disease: age categories from 1 to 100 years. J Neuropathol Exp Neurol. 2011;70(11):960-9. [Crossref]  [PubMed] 
  42. Kalaria RN, Andorn AC, Harik SI. Alterations in adrenergic receptors of frontal cortex and cerebral microvessels in Alzheimer's disease and aging. Prog Clin Biol Res. 1989;317:367-74. [PubMed] 
  43. Kalaria RN, Andorn AC, Tabaton M, Whitehouse PJ, Harik SI, Unnerstall JR. Adrenergic receptors in aging and Alzheimer's disease: increased beta 2-receptors in prefrontal cortex and hippocampus. J Neurochem. 1989;53(6):1772-81. [Crossref]  [PubMed] 
  44. Russo-Neustadt A, Cotman CW. Adrenergic receptors in Alzheimer's disease brain: selective increases in the cerebella of aggressive patients. J Neurosci. 1997;17(14):5573-80. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  45. Kalaria RN, Andorn AC. Adrenergic receptors in aging and Alzheimer's disease: decreased alpha 2-receptors demonstrated by [3H]p-aminoclonidine binding in prefrontal cortex. Neurobiol Aging. 1991;12(2):131-6. [Crossref]  [PubMed] 
  46. Cohen HP, Waltz AG, Jacobson RL. Catecholamine content of cerebral tissue after occlusion or manipulation of middle cerebral artery in cats. J Neurosurg. 1975;43(1):32-6. [Crossref]  [PubMed] 
  47. Bekar LK, Wei HS, Nedergaard M. The locus coeruleus-norepinephrine network optimizes coupling of cerebral blood volume with oxygen demand. J Cereb Blood Flow Metab. 2012;32(12):2135-45. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  48. Al-Nuaimi SK, Mackenzie EM, Baker GB. Monoamine oxidase inhibitors and neuroprotection: a review. Am J Ther. 2012;19(6):436-48. [Crossref]  [PubMed] 
  49. Hornung JP. The human raphe nuclei and the serotonergic system. J Chem Neuroanat. 2003;26(4):331-43. [Crossref]  [PubMed] 
  50. Meneses A, Hong E. 5-HT1A receptors modulate the consolidation of learning in normal and cognitively impaired rats. Neurobiol Learn Mem. 1999;71(2):207-18. [Crossref]  [PubMed] 
  51. Sumiyoshi T, Park S, Jayathilake K, Roy A, Ertugrul A, Meltzer HY. Effect of buspirone, a serotonin1A partial agonist, on cognitive function in schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Schizophr Res. 2007;95(1-3):158-68. [Crossref]  [PubMed] 
  52. Truchot L, Costes N, Zimmer L, Laurent B, Le Bars D, Thomas-Antérion C, et al. A distinct [18F]MPPF PET profile in amnestic mild cognitive impairment compared to mild Alzheimer's disease. Neuroimage. 2008;40(3):1251-6. [Crossref]  [PubMed] 
  53. Malberg JE, Eisch AJ, Nestler EJ, Duman RS. Chronic antidepressant treatment increases neurogenesis in adult rat hippocampus. J Neurosci. 2000;20(24):9104-10. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  54. Van Meer P, Raber J. Mouse behavioural analysis in systems biology. Biochem J. 2005;389(Pt 3):593-610. [Crossref]  [PubMed]  [PMC] 
  55. Inagaki N, Toda K, Taniuchi I, Panula P, Yamatodani A, Tohyama M, et al. An analysis of histaminergic efferents of the tuberomammillary nucleus to the medial preoptic area and inferior colliculus of the rat. Exp Brain Res. 1990;80(2):374-80. [Crossref]  [PubMed] 
  56. Cacabelos R, Yamatodani A, Niigawa H, Hariguchi S, Tada K, Nishimura T, et al. Brain histamine in Alzheimer's disease. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 1989;11(5):353-60. [PubMed] 
  57. Naddafi F, Mirshafiey A. The neglected role of histamine in Alzheimer's disea se. Am J Alzheimers Dis Other Demen. 2013;28(4):327-36. [Crossref]  [PubMed] 
  58. Nomura H. [Histamine signaling restores retrieval of forgotten memories]. Nihon Yakurigaku Zasshi. 2021;156(5):292-6. [Crossref]  [PubMed] 
  59. Zlomuzica A, Dere D, Binder S, De Souza Silva MA, Huston JP, et al. Neuronal histamine and cognitive symptoms in Alzheimer's disease. Neuropharmacology. 2016;106:135-45. [Crossref]  [PubMed] 
  60. Perez SE, Nadeem M, Sadleir KR, Matras J, Kelley CM, Counts SE, et al. Dimebon alters hippocampal amyloid pathology in 3xTg-AD mice. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol. 2012;4(3):115-27. [PubMed]  [PMC] 

.: Güncel

Giriş

 Parolanızı mı unuttunuz?

 Yeni Kullanıcı  

İletişim

Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.

.: Adres

Türkocağı Caddesi No:30 06520 Balgat / ANKARA
Telefon: +90 312 286 56 56
Faks: +90 312 220 04 70
E-posta: info@turkiyeklinikleri.com

.: Yazı İşleri Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 2
E-posta: yaziisleri@turkiyeklinikleri.com

.: İngilizce Dil Redaksiyonu

Telefon: +90 312 286 56 56/ 145
E-posta: tkyayindestek@turkiyeklinikleri.com

.: Reklam Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 142
E-posta: reklam@turkiyeklinikleri.com

.: Abone ve Halkla İlişkiler Servisi

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: abone@turkiyeklinikleri.com

.: Müşteri Hizmetleri

Telefon: +90 312 286 56 56/ 118
E-posta: satisdestek@turkiyeklinikleri.com

1. KULLANIM KOŞULLARI

1.1. http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından ulaşılan internet sayfalarını (Hepsi birden kısaca "SİTE" olarak anılacaktır) kullanmak için lütfen aşağıda yazılı koşulları okuyunuz. Bu koşulları kabul etmediğiniz takdirde "SİTE"yi kullanmaktan vazgeçiniz. "SİTE" sahibi bu "SİTE"de yer alan veya alacak olan bilgileri, formları, içeriği, "SİTE"'yi, "SİTE" kullanma koşullarını dilediği zaman değiştirme hakkını saklı tutmaktadır.

1.2. Bu "SİTE"'nin sahibi Türkocağı cad. No:30, 06520 Balgat Ankara adresinde ikamet eden Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'dir (bundan böyle kısaca "Türkiye Klinikleri" olarak anılacaktır). "SİTE"'de sunulan hizmetler "Türkiye Klinikleri" tarafından sağlanmaktadır.

1.3. Bu "SİTE"'de sunulan hizmetlerden belirli bir bedel ödeyerek ya da bedelsiz olarak yararlananlar veya herhangi bir şekilde "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi aşağıdaki kullanım koşullarını kabul etmiş sayılmaktadır. İşbu sözleşme içinde belirtilen koşulları "Türkiye Klinikleri" dilediği zaman değiştirebilir. Bu değişiklikler periyodik olarak "SİTE"'da yayınlanacak ve yayınlandığı tarihte geçerli olacaktır. "Türkiye Klinikleri" tarafından işbu sözleşme hükümlerinde yapılan her değişikliği "SİTE" hizmetlerinden yararlanan ve "SİTE"ye erişim sağlayan her gerçek ve tüzel kişi önceden kabul etmiş sayılmaktadır.

1.4. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" 30.03.2014 tarihinde en son değişiklik yapılarak ve web sitesi üzerinden yayınlanarak; "SİTE"yi kullanan her kişi tarafından erişimi mümkün kılınıp yürürlülüğe konmuştur. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" ayrıca, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerinden belli bir bedel ödeyerek veya ödemeden yararlanacak olan kullanıcılarla yapılmış ve/veya yapılacak olan her türlü "KULLANICI Sözleşmesi"nin de ayrılmaz bir parçasıdır.

2. TANIMLAR

2.1. "SİTE" : "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenen çerçeve içerisinde çeşitli hizmetlerin ve içeriklerin sunulduğu çevrimiçi (on-line) ortamdan http://www.turkiyeklinikleri.com alan adından ve/veya bu alan adına bağlı alt alan adlarından erişimi mümkün olan web sitesi.

2.2. KULLANICI : "SİTE"ye çevrimiçi (on-line) ortamdan erişen her gerçek ve tüzel kişi.

2.3. LİNK : "SİTE" üzerinden bir başka web sitesine, dosyalara, içeriğe veya başka bir web sitesinden "SİTE"ye, dosyalara ve içeriğe erişimi mümkün kılan bağlantı.

2.4. İÇERİK : "Türkiye Klinikleri" "SİTE"yi ve/veya herhangi bir web sitesinden yayınlanan veya erişimi mümkün olan her türlü bilgi, dosya, resim, rakam, fiyat v.b görsel, yazınsal ve işitsel imgeler.

2.5. "KULLANICI SÖZLEŞMESİ" : "Türkiye Klinikleri"nin sunacağı özel nitelikteki hizmetlerden yararlanacak olan gerçek ve/veya tüzel kişilerle "Türkiye Klinikleri" arasında elektronik ortamda akdedilen sözleşme.

3. HİZMETLERİN KAPSAMI

3.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden sunacağı hizmetlerin kapsamını ve niteliğini belirlemekte tamamen serbesttir.

3.2. "Türkiye Klinikleri" "SİTE" bünyesinde sunulacak servislerden yararlanabilmek için, "KULLANICI"nın "Türkiye Klinikleri" tarafından belirlenecek özellikleri taşıması gereklidir. "Türkiye Klinikleri", bu gerekliliği tek taraflı olarak dilediği zaman değiştirebilir.

3.3. "Türkiye Klinikleri"nin "SİTE" üzerinden belirli bir ücret karşılığı veya ücretsiz olarak vereceği hizmetler sınırlı sayıda olmamak üzere;

- Sağlık sektörüne yönelik bilimsel makaleler, kitaplar ve bilgilendirici yayınları sağlamak.

- - Bilimsel dergilere yönelik makale hazırlama aşamasında biçimsel, istatistikî ve editöryal destek sağlamak.

4. GENEL HÜKÜMLER

4.1. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde erişime açtığı hizmetler ve içeriklerden hangisinin ücrete tabi olacağını belirlemekte tamamen serbesttir.

4.2. "Türkiye Klinikleri"'nin sunduğu hizmetlerden yararlananlar ve siteyi kullananlar, yalnızca hukuka uygun ve şahsi amaçlarla "SİTE" üzerinde işlem yapabilirler. Kullanıcıların, "SİTE" dâhilinde yaptığı her işlem ve eylemdeki hukuki ve cezai sorumluluk kendilerine aittir. Her KULLANICI, "Türkiye Klinikleri"nin ve/veya başka bir üçüncü şahsın haklarına tecavüz teşkil edecek nitelikteki herhangi bir iş ve eylemde bulunmayacağını; yazılı, görsel ve işitsel bilgileri açıklamayacağını, "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği her türlü yazılı, görsel ve işitsel bilginin "Türkiye Klinikleri"ne açıkladığı ve/veya "SİTE"ye gönderdiği sırada her türlü biçimde kullanılması, işlenmesi, saklanması, açıklanması ve üçüncü kişilere karşı ifşa edilmesi konusunda münhasır hak sahibi olduğunu kabul, beyan ve taahhüt eder. "KULLANICI" "SİTE" dâhilinde bulunan resimleri, metinleri, görsel ve işitsel imgeleri, video klipleri, dosyaları, veritabanları, katalogları ve listeleri çoğaltmayacağı, kopyalamayacağı, dağıtmayacağı, işlemeyeceğini, gerek bu eylemleri ile gerekse de başka yollarla "Türkiye Klinikleri" ile doğrudan ve/veya dolaylı olarak rekabete girmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.3. "SİTE" dâhilinde üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerden ve yayınlanan içeriklerden dolayı "Türkiye Klinikleri"nin, işbirliği içinde bulunduğu kurumların, "Türkiye Klinikleri" çalışanlarının ve yöneticilerinin, "Türkiye Klinikleri" yetkili satıcılarının sorumluluğu bulunmamaktadır. Herhangi bir üçüncü kişi tarafından sağlanan ve yayınlanan bilgilerin, içeriklerin, görsel ve işitsel imgelerin doğruluğu ve hukuka uygunluğunun taahhüdü bütünüyle bu eylemleri gerçekleştiren üçüncü kişilerin sorumluluğundadır. "Türkiye Klinikleri", üçüncü kişiler tarafından sağlanan hizmetlerin ve içeriklerin güvenliğini, doğruluğunu ve hukuka uygunluğunu taahhüt ve garanti etmemektedir.

4.4. "KULLANICI"lar, "SİTE"yi kullanarak, "Türkiye Klinikleri"nin, diğer "KULLANICI"ların ve üçüncü kişilerin aleyhine hiçbir faaliyette bulunamazlar. "KULLANICI"ların işbu "SİTE Kullanım Koşulları" hükümlerine ve hukuka aykırı olarak gerçekleştirdikleri "SİTE" üzerindeki faaliyetler nedeniyle üçüncü kişilerin uğradıkları veya uğrayabilecekleri zararlardan dolayı "Türkiye Klinikleri"nin doğrudan ve/veya dolaylı hiçbir sorumluluğu yoktur.

4.5. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde kendileri tarafından sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğru ve hukuka uygun olduğunu kabul ve taahhüt etmektedirler. "Türkiye Klinikleri", "KULLANICI"lar tarafından "Türkiye Klinikleri"ne iletilen veya "SİTE" üzerinden kendileri tarafından yüklenen, değiştirilen ve sağlanan bilgilerin ve içeriklerin doğruluğunu araştırma; bu bilgi ve içeriklerin güvenli, doğru ve hukuka uygun olduğunu taahhüt ve garanti etmekle yükümlü ve sorumlu değildir.

4.6. "KULLANICI"lar, "SİTE" dâhilinde Türk Ticaret Kanunu hükümleri uyarınca haksız rekabete yol açacak faaliyetlerde bulunmayacağını, "Türkiye Klinikleri"nin ve üçüncü kişilerin şahsi ve ticari itibarı sarsacak, kişilik haklarına tecavüz ve taarruz edecek fiilleri gerçekleştirmeyeceğini kabul ve taahhüt etmektedir.

4.7. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" dâhilinde sunulan hizmetleri ve içerikleri her zaman değiştirebilme hakkını saklı tutmaktadır. "Türkiye Klinikleri", bu hakkını hiçbir bildirimde bulunmadan ve önel vermeden kullanabilir. "KULLANICI"lar, "Türkiye Klinikleri"nin talep ettiği değişiklik ve/veya düzeltmeleri ivedi olarak yerine getirmek zorundadırlar. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme istekleri gerekli görüldüğü takdirde "Türkiye Klinikleri" tarafından yapılabilir. "Türkiye Klinikleri" tarafından talep edilen değişiklik ve/veya düzeltme taleplerinin, "KULLANICI"lar tarafından zamanında yerine getirilmemesi sebebiyle doğan veya doğabilecek zararlar, hukuki ve cezai sorumluluklar tamamen kullanıcılara aittir.

4.8. "SİTE" üzerinden, "Türkiye Klinikleri"nin kendi kontrolünde olmayan ve başkaca üçüncü kişilerin sahip olduğu ve işlettiği başka web sitelerine ve/veya "İÇERİK"lere ve/veya dosyalara link verebilir. Bu link'ler sadece referans kolaylığı nedeniyle sağlanmış olup ilgili web sitesini veya işleten kişiyi desteklemek amacıyla veya web sitesi veya içerdiği bilgilere yönelik herhangi bir türde bir beyan veya garanti niteliği taşımamaktadır. "SİTE" üzerindeki linkler vasıtasıyla erişilen web siteleri, dosyalar ve içerikler, bu linkler vasıtasıyla erişilen web sitelerinden sunulan hizmetler veya ürünler veya bunların içeriği hakkında "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir sorumluluğu yoktur.

4.9. "Türkiye Klinikleri", "SİTE" üzerinden "KULLANICILAR" tarafından kendisine iletilen bilgileri "Gizlilik Politikası" ve "KULLANICI Sözleşmesi" hükümleri doğrultusunda kullanabilir. Bu bilgileri işleyebilir, bir veritabanı üzerinde tasnif edip muhafaza edebilir. "Türkiye Klinikleri" aynı zamanda; KULLANICI veya ziyaret edenin kimliği, adresi, elektronik posta adresi, telefonu, IP adresi, "SİTE"nin hangi bölümlerini ziyaret ettiği, domain tipi, tarayıcı (browser) tipi, tarih ve saat gibi bilgileri de istatistiki değerlendirme ve kişiye yönelik hizmetler sunma gibi amaçlarla kullanabilir.

5. FİKRİ MÜLKİYET HAKLARI

5.1. Bu "SİTE" dâhilinde erişilen veya hukuka uygun olarak kullanıcılar tarafından sağlanan bilgiler ve bu "SİTE"nin (sınırlı olmamak kaydıyla tasarım, metin, imge, html kodu ve diğer kodlar) tüm elemanları (Hepsi birden "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmaları olarak anılacaktır) "Türkiye Klinikleri"ne aittir. Kullanıcılar, "Türkiye Klinikleri" hizmetlerini, "Türkiye Klinikleri" bilgilerini ve "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını yeniden satmak, işlemek, paylaşmak, dağıtmak, sergilemek veya başkasının "Türkiye Klinikleri"nin hizmetlerine erişmesi veya kullanmasına izin vermek hakkına sahip değildirler. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten izin verilen durumlar haricinde "Türkiye Klinikleri"nin telif haklarına tabi çalışmalarını çoğaltamaz, işleyemez, dağıtamaz veya bunlardan türemiş çalışmalar yapamaz veya hazırlayamaz.

5.2. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde "Türkiye Klinikleri" tarafından sarahaten yetki verilmediği hallerde "Türkiye Klinikleri"; "Türkiye Klinikleri" hizmetleri, "Türkiye Klinikleri" bilgileri, "Türkiye Klinikleri" telif haklarına tabi çalışmaları, "Türkiye Klinikleri" ticari markaları, "Türkiye Klinikleri" ticari görünümü veya bu SİTE vasıtasıyla sağladığı başkaca varlık ve bilgilere yönelik tüm haklarını saklı tutmaktadır.

6. SİTE KULLANIM KOŞULLARINDA DEĞİŞİKLİKLER

"Türkiye Klinikleri", tamamen kendi takdirine bağlı olarak işbu "SİTE Kullanım Koşulları"nı herhangi bir zamanda "SİTE"'da ilan ederek değiştirebilir. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları"nın değişen hükümleri, ilan edildikleri tarihte geçerlilik kazanacaktır. İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" kullanıcının tek taraflı beyanları ile değiştirilemez.

7. MUCBİR SEBEPLER

Hukuken mücbir sebep sayılan tüm durumlarda, "Türkiye Klinikleri" işbu "SİTE Kullanım Koşulları", gizlilik politikası ve "KULLANICI Sözleşmesi"nden herhangi birini geç ifa etme veya ifa etmeme nedeniyle yükümlü değildir. Bu ve bunun gibi durumlar, "Türkiye Klinikleri" açısından, gecikme veya ifa etmeme veya temerrüt addedilmeyecek veya bu durumlar için "Türkiye Klinikleri"nin herhangi bir tazminat yükümlülüğü doğmayacaktır. "Mücbir sebep" terimi, ilgili tarafın makul kontrolü haricinde ve "Türkiye Klinikleri"nin gerekli özeni göstermesine rağmen önleyemediği olaylar olarak yorumlanacaktır. Bunu yanında sınırlı olmamak koşuluyla, doğal afet, isyan, savaş, grev, iletişim sorunları, altyapı ve internet arızaları, elektrik kesintisi ve kötü hava koşulları gibi durumlar mücbir sebep olaylarına dâhildir.

8. UYGULANACAK HUKUK VE YETKİ

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" uygulanmasında, yorumlanmasında ve bu "SİTE Kullanım Koşulları" dâhilinde doğan hukuki ilişkilerin yönetiminde yabancılık unsuru bulunması durumunda Türk kanunlar ihtilafı kuralları hariç olmak üzere Türk Hukuku uygulanacaktır. İşbu sözleşmeden dolayı doğan veya doğabilecek her türlü ihtilafın hallinde Ankara Mahkemeleri ve İcra Daireleri yetkilidir.

9. YÜRÜRLÜLÜK VE KABUL

İşbu "SİTE Kullanım Koşulları" "Türkiye Klinikleri" tarafından "SİTE" içersinde ilan edildiği tarihte yürürlülük kazanır. Kullanıcılar, işbu sözleşme hükümlerini "SİTE"yi kullanmakla kabul etmiş olmaktadırlar. "Türkiye Klinikleri", dilediği zaman iş bu sözleşme hükümlerinde değişikliğe gidebilir ve değişiklikler sürüm numarası ve değişiklik tarihi belirtilerek "SİTE" üzerinde yayınlandığı tarihte yürürlülüğe girer.

30.03.2014

Gizlilik Bildirimi

→  Sitemizi ziyaret etmeden önce aşağıda yazılı kullanım ilkelerini mutlaka okumanızı öneririz. Bu şartları kabul etmeniz halinde sitemizden faydalanırken kurallarımıza uymanız yararınıza olacaktır. Lütfen Kullanım İlkelerimizin tamamını okuyunuz.

→  www.turkiyeklinikleri.com Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'ye ait hekimleri sağlık alanında bilgilendirmeye yönelik hazırlanmış bir web sitesidir.

→  www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılarının kimliklerine, adreslerine, hizmet sağlayıcılarına ve benzeri bilgilerine erişemez. Bu bilgileri kullanıcılar isterse formlar yoluyla siteye gönderebilirler. Ancak, www.turkiyeklinikleri.com donanım ve yazılım bilgilerinizi toplayabilir. Bu bilgiler arasında şunlar yer alır: IP adresiniz, tarayıcı türü, işletim sistemi, etki alan adı, erişim süreleri ve ilgili web adresleri. www.turkiyeklinikleri.com kullanıcılardan aldığı kişisel bilgileri (isminiz, elektronik posta adresiniz, ev ve iş adresiniz, telefon numaranız, vb.) üçüncü bir kuruma satamaz, kamuoyuna yayınlayamaz, site içinde tutamaz. Alınan bilgiler sitenin ziyaretçi profili, raporlama ve hizmetlerin tanıtımına kaynak olması için yönlendirici özellik taşır.

→  www.turkiyeklinikleri.com sizden aldığı bilgileri şu amaçlar için kullanır:

-Web sitesini iyileştirmek,geliştirmek ve kaliteyi korumak,

-Ziyaretçi profili ve genel istatistik veriler oluşturmak,

-Ziyaretçilerin sitemizi nasıl kullandığı ile ilgili eğilimlerini belirlemek,

-Asılı yayınlar/yazışmalar göndermek,

-Elektronik posta yoluyla basın bültenleri veya bildirimler göndermek,

-Etkinlik ya da yarışma için liste oluşturmak.

→  www.turkiyeklinikleri.com adresini kullanmakla;

-Herhangi bir kullanıcının yasal ve ahlaki olmayan davranışlarından Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.'nin sorumlu tutulamayacağını,

-Kullanım ilkelerinin zaman zaman değiştirebileceğini,

-Diğer bağlantı sağladığı ama denetleyemediği sitelerin içeriklerinden veya bilgisayarınıza verecek zararlardan sorumlu olmadığını kabul etmiş sayılırsınız.

→  Aşağıda belirtilen durumlarda Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. sitesini kullanıcılara kapatabilir:

-Yanlış, eksik, yanıltıcı ve genel ahlak kurallarına uygun olmayan ifadeleri içeren bilgilerin siteye kaydedilmesi durumunda,

-İstenilen bilgilerin içine ilan, reklam, duyuru, özel veya tüzel kişiliklere hakaret içeren ifadeler kullanıldığında,

-Çeşitli yollarla siteye yapılan saldırılar sırasında

-Virüs nedeniyle sitenin yapısının bozulması durumunda.

→  Kod ve yazılım da dahil, sitede yer alan yazılı, görüntülü ve sesli fikir ürünleri Telif Hakları ile ilgili yasal mevzuat uyarınca güvence altındadır.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.in yazılı izni olmadığı sürece sitede yer alan bilgiler; başka bir bilgisayara yüklenemez, değiştirilemez, çoğaltılamaz, kopyalanamaz, yeniden yayınlanamaz, postalanamaz, dağıtılamaz.

→  Sitede bulunan yazılım ve tasarımların her hakkı Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş.’ye aittir.

→  Ortadoğu Reklam Tanıtım Yayıncılık Turizm Eğitim İnşaat Sanayi ve Ticaret A.Ş. kullanım ilkelerimizle ilgili yorumlarınızı almaktan memnuniyet duyacaktır. Sitemizi zenginleştirebileceğini düşündüğünüz konuları ya da sitemizle ilgili yaşadığınız bir problem olursa lütfen bizimle paylaşın.

info@turkiyeklinikleri.com

04.04.2014